專利名稱：一種鹽酸沃尼妙林的化學(xué)合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于抗生素的半合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及ー種動物專用抗生素鹽酸沃尼妙林的化學(xué)合成方法。
背景技術(shù)：
鹽酸沃尼妙林(Valnemulinhydrochloride)的化學(xué)名稱為[[2_[ [ (2R) _2_ 氨基-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-1，I-ニ甲基こ基]硫基]こ酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，I OR) -6-こ烯基十氫-5-羥基-4，6，9，10-四甲基-I-氧代_3a，9-丙醇_3aH_環(huán)戊ニ烯并環(huán)辛烯-8-基酯鹽酸鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如I所示。分子量為601. 28，性狀為白色非結(jié)晶粉末，有強吸濕性，溶于水、こ醇，在甲基叔丁基醚中幾乎不溶，熔點為174-177°C。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸沃尼妙林的化學(xué)合成方法，其步驟如下以精制的截短側(cè)耳素為原料，經(jīng)對甲苯磺酰氯磺化后，與ニ甲基半胱胺鹽酸鹽反應(yīng)，制得截短側(cè)耳素半胱胺取代物；另外由D-纈氨酸、こ酰こ酸甲酯和氫氧化鉀反應(yīng)制得(R)-2-( I-甲氧羰基-2-烯丙基)氨基-3-甲基丁酸鉀，經(jīng)氯甲酸こ酯活化后與截短側(cè)耳素半胱胺取代物反應(yīng)，最后通過調(diào)節(jié)PH值，經(jīng)反相萃取后，凍干得鹽酸沃尼妙林。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于，步驟如下 (1)截短側(cè)耳素的精制 先將截短側(cè)耳素溶于甲基叔丁基醚中，攪拌溶清，然后加入活性炭進行脫色，過濾掉活性炭，濾液加熱濃縮至有大量晶體析出時停止加熱，冷卻至室溫，然后繼續(xù)攪拌4h，晶體經(jīng)離心分離后，烘干得到截短側(cè)耳素精品； (2)對甲苯磺?；囟虃?cè)耳素的合成 將對甲苯磺酰氯溶于甲基叔丁基醚，攪拌溶清后，再加入步驟(I)制備的截短側(cè)耳素精品，滴加NaOH溶液，然后升溫回流反應(yīng)3h，然后冷卻至室溫，過濾得固體，烘干得對甲苯磺酰基截短側(cè)耳素； (3)截短側(cè)耳素ニ甲基半胱胺取代物的合成 將步驟(2)合成的對甲苯磺?；囟虃?cè)耳素溶于こ酸こ酷，待溶清后，加入ニ甲基半胱胺鹽酸鹽，再加入氫氧化鈉，保持溫度在50-55°C反應(yīng)10h，反應(yīng)完成后，加入硼酸，反應(yīng)30min ;過濾，棄去濾渣，濾液濃縮至干，烘干得截短側(cè)耳素ニ甲基半胱胺取代物； (4)(R)-2- (I-甲氧羰基-2-烯丙基)氨基-3-甲基丁酸鉀的合成 將氫氧化鉀溶于異丙醇中，攪拌溶清后，加入D-纈氨酸和こ酰こ酸甲酷，攪拌回流反應(yīng)3h后，濃縮至有大量固體析出，停止加熱，冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌lh，過濾得固體，烘干得至IJ (R) -2- (I-甲氧羰基-2-烯丙基)氨基-3-甲基丁酸鉀； (5)鹽酸沃尼妙林的合成 將步驟(4)合成的(R) -2- (I-甲氧羰基-2-烯丙基)氨基-3-甲基丁酸鉀和N-甲基嗎啉溶于甲基叔丁基醚，攪拌溶解，滴加氯甲酸こ酯后，加入步驟(3)合成的截短側(cè)耳素ニ甲基半胱胺取代物，控制溫度在20°C，反應(yīng)4h ;反應(yīng)完成后，加入純水?dāng)嚢?，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值恒定在2-2. 5之間，攪拌反應(yīng)5h后，靜止分層；收集水層，棄去甲基叔丁基醚層，水層依次用ニ氯甲烷、こ酸こ酷、甲基叔丁基醚各萃取一次后，最后收集的水層在真空下抽干殘留的有機溶劑后，凍干得到鹽酸沃尼妙林產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種動物專用抗生素鹽酸沃尼妙林的化學(xué)合成方法，以精制截短側(cè)耳素為原料，經(jīng)對甲苯磺酰氯磺化后，與二甲基半胱胺鹽酸鹽反應(yīng)，制得截短側(cè)耳素二甲基半胱胺取代物；另外由D-纈氨酸、乙酰乙酸甲酯和氫氧化鉀反應(yīng)制得(R)-2-(1-甲氧羰基-2-烯丙基)氨基-3-甲基丁酸鉀，經(jīng)氯甲酸乙酯活化后與截短側(cè)耳素二甲基半胱胺取代物反應(yīng)，最后通過調(diào)節(jié)pH值，經(jīng)反相萃取后，凍干得鹽酸沃尼妙林。本方法優(yōu)點如下對原料截短側(cè)耳素的精制，對有效去除產(chǎn)品中的雜質(zhì)和簡化純化過程從源頭上提供了保證；使用氯甲酸乙酯來活化D-纈氨酸的羧基，使反應(yīng)更加容易進行；最后通過調(diào)節(jié)pH，經(jīng)反相萃取后凍干得產(chǎn)品，質(zhì)量穩(wěn)定，純度高。
文檔編號C07C319/20GK102675173SQ201210131690
公開日2012年9月19日 申請日期2012年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月28日
發(fā)明者劉國慶, 張衛(wèi)元, 葛健, 薛克友, 陳翠蘭 申請人:湖北啟達藥業(yè)有限公司