專利名稱：2,3-二芳香基噻唑啉酮類化合物及其在制備治療腫瘤藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー類2，3-ニ芳香基噻唑啉酮類化合物及相關(guān)類似物，以及該類化合物或含有此類化合物的藥物組合物可用作治療各種惡性腫瘤以及腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)疾病的藥物。本發(fā)明還涉及該噻唑啉酮類化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
腫瘤是如何擴(kuò)散并最終導(dǎo)致宿主機(jī)死亡ー問題一直以來都困擾著人類，一個(gè)多世紀(jì)以來生物學(xué)家普遍認(rèn)為腫瘤轉(zhuǎn)移是游離的腫瘤細(xì)胞和目標(biāo)組織之間的相互作用導(dǎo)致的。然而對癌癥的分子機(jī)理數(shù)十年的研究還主要集中在癌變的起因和原位腫瘤形成等方面。比較而言，對腫瘤轉(zhuǎn)移的研究(包括原位瘤所處微環(huán)境的改變，侵入循環(huán)系統(tǒng)，在目標(biāo)組織器官上形成新轉(zhuǎn)移灶)的關(guān)注較少。然而，臨床90%以上的癌癥患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移，這ー 統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)使人們漸漸意識(shí)到，腫瘤不僅僅是一大堆轉(zhuǎn)化的惡性細(xì)胞，腫瘤轉(zhuǎn)移在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著非常關(guān)鍵的作用。此后，對腫瘤轉(zhuǎn)移方面的研究熱潮重新興起(Gupta，G. P. et. al J. Cell2006,127,679-695)。其中，同時(shí)靶向腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的新藥研發(fā)是尤為重要的ー個(gè)方面。惡性腫瘤患者死亡的主要原因之ー是腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，而細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性在細(xì)胞的増殖和遷移中都起著非常重要的作用。肌動(dòng)蛋白聚合形成actin骨架是細(xì)胞前緣膜狀突起的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，而這些膜狀突起是細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性的關(guān)鍵因素，對細(xì)胞的遷移也是必不可少的。作為目前研究比較深入的肌動(dòng)蛋白成核因子，肌動(dòng)蛋白相關(guān)蛋白Arp2/3復(fù)合物在肌動(dòng)蛋白聚合過程中發(fā)揮著非常關(guān)鍵的作用，Arp2/3復(fù)合物所定向的肌絲聚合維持了細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的許多類型，如細(xì)胞-細(xì)胞粘附、膜突出以及片足的形成，參與細(xì)胞前沿膜狀突起的形成，與細(xì)胞的遷移運(yùn)動(dòng)密切相關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)雜環(huán)類化合物更有可能表現(xiàn)出優(yōu)異的生物活性，因此在新藥研發(fā)過程中起著非常重要的作用，經(jīng)常被認(rèn)為是新藥研發(fā)過程中的優(yōu)勢結(jié)構(gòu)(Wermuth，C. G. J MedChem. 2004，47，1303-1314)。噻唑啉酮類化合物擁有廣泛的藥理學(xué)作用并且這類雜環(huán)化合物對體內(nèi)許多生物靶點(diǎn)具有親和力，被認(rèn)為是藥物化學(xué)的優(yōu)勢結(jié)構(gòu)之一。研究表明噻唑啉酮類化合物作為重要的一類雜環(huán)化合物，具有廣泛的生物活性，如抗HIV、抗寄生蟲以及抗菌活性等(Rawal, R. K. et al. Bioorg Med Chem. 2007,15,1725-1731 ；Barreca,M. L. et al. J Med Chem. 2002,45, 5410-5413 ；Palekar, V. S. et al. Eur J Med Chem. 2009,44,5112-5116 ；Rao, A. et al.Farmaco 2004，59，33-39. CHOI，Ha-Soon. W02008116274 ；Schulze, V. EP2141163 ； Zhenlu, S.CN10126017 ；Matthew, 0. F. US20050113421;Mendoza,J.S.W09821584；Mitchell, G.W09720838 ；Kato, T.W00208208 Parry, D.W00021928 ；Stephaine, E.A.J.US6506751 ；Michael, F. G. US6395730 !Nicholas，J.H.US6284775 ；Venkata, R.R. M.US20080221183 ；ffortington, P.A.CA1218071 ；Copp, J. D. W0970935 ；Bue-Valleskey, J. M.EP0587377；Lafferty, K. J.EP0500337 ；Satzinger, G.GB1022045；John, K. US4053471 ；David, A. W. US5061720)。Duane. D. M.等曾報(bào)道噻唑啉酮或噻唑啉類化合物具有抗腫瘤增埴活性，但未見此類化合物對抗腫瘤遷移研究的報(bào)道(Gududuru, V. etal. Bioorg Med Chem Lett. 2004,14,5289-5293,Duane,D. M. US20070155807)。Peng-ChengLv等也報(bào)道2-肼基噻唑啉酮類化合物具有抑制EGFR和HER-2激酶的活性，是潛在的抗腫瘤生長抑制劑(Peng-Cheng Lv. et al. Bioorg. Med. Chem. 2010,18, 314-319),也未見此類化合物用于抗腫瘤遷移方面的報(bào)道。而2，3- ニ芳香基噻唑啉酮類化合物及相關(guān)類似物同時(shí)具有抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的活性，將為后續(xù)的抗腫瘤藥物研究提供很好的切入點(diǎn)，本發(fā)明將有助于填補(bǔ)抗腫瘤轉(zhuǎn)移領(lǐng)域的需求，并提供了很多其他的相關(guān)特色。
權(quán)利要求
1.ー種2，3- ニ芳香基噻唑啉酮類化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，其由下述結(jié)構(gòu)式(I)表示
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的2，3-ニ芳香基噻唑啉酮類化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，當(dāng)n為O、R為氫時(shí)，其由下述結(jié)構(gòu)式(II)表示
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的2，3-ニ芳香基噻唑啉酮類化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，當(dāng)n為O、R為氫，X為S，Ar2為Ar3-R1時(shí)，其由下述結(jié)構(gòu)式(III)表示
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的2，3-ニ芳香基噻唑啉酮類化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，當(dāng)R1為鏈狀取代時(shí)，其由下述結(jié)構(gòu)式(IV)表示
5.ー種根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的2，3-ニ芳香基噻唑啉酮類化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述2，3-ニ芳香基噻唑啉酮類化合物與酸形成的酸加成鹽；其中，所述酸是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、こ酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、馬來酸、或琥珀酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的2，3-ニ芳香基噻唑啉酮類化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述2，3-ニ芳香基噻唑啉酮類化合物與放射性基團(tuán)、熒光基團(tuán)或者生物素結(jié)合形成標(biāo)記物。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的2，3-ニ芳香基噻唑啉酮類化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，包括 2- (3-溴苯基)-3-苯基-4-噻唑啉酮 2- (3-溴苯基)-3- (2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2- (3-溴苯基)-3- (2-羥基苯基)-4-噻唑啉酮 2- (3-溴苯基)-3- (2，4- ニ甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2_ (3-氯苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2_ (4-氟苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2- (3-溴苯基)-3- (2-噻唑基)-4-噻唑啉酮2-苯基-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(3-硝基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(3-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(4-(2-丙酸甲酷)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(3-(1-甲酸甲酷)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(4-(1-甲酸甲酷)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(4-(2-こ酸甲酷)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(3-(1-甲酸甲酷)苯基)-3-(2，4-ニ甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2- (3-溴苯基)-3- (2-嘧啶基)-4-噻唑啉酮2-(4-吡啶基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2- (2-喹啉基)-3- (2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2- (3-溴苯基)-3- (3-硝基苯基)-4-噻唑啉酮2-(3-溴苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1,3-噻嗪-4-酮2- (3-溴苯基)-3- (2-羥基苯基)-I，3-噻嗪-4-酮2- (3-溴苯基)-3- (3-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2- (3-溴苯基)-3- (4- ( ニこ胺基)苯基)-4-噻唑啉酮2- (3-溴苯基)-3- (3-羥基苯基)-4-噻唑啉酮2- (4-溴苯基)-3- (2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2- (2-溴苯基)-3- (2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2- (3-溴苯基)-3- (4-こ氧基苯基)-4-噻唑啉酮2- (3-羥基苯基)-3- (2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2- (3-溴苯基)-3- (4-羥基苯基)-4-噻唑啉酮2- (3-溴苯基)-3- (2-氨基苯基)-4-噻唑啉酮2- (2-呋喃基)-3- (2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2- (2-噻吩基)-3- (2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(4-(2-丙酸基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(3-甲酸基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2- (3-甲酸基苯基)-3- (2，4- ニ甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(4-(2-こ酸基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2- (4- (2- (N-苯基丙酰胺))苯基)-3- (2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(4-(N，N- ニこ基苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2- (4- (N，N- ニ烯丙基苯甲酰胺)苯基)-3- (2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(4-(吡啶苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2- (4- (N-芐基苯甲酰胺)苯基)-3- (2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2- (4- (N-苯基苯甲酰胺)苯基)-3- (2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(4-(N-苯こ基苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(4-(N-甲基苯甲酰胺)苯基)-3-(2，4-ニ甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(4-(N-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(4-(N-(4-氟苯基)苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮2-(4-(N-(4-氯苯基)苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(4-(N-(3-氟苯基)苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(4-(N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(4-(N-(2-氯苯基)苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2- (4- (N- (4-羥丁基)苯甲酰胺)苯基)-3- (2,4- ニ甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(4-(N，N- ニこ基苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮* 2- (4- (N-丙基苯甲酰胺)苯基)-3- (2,4- ニ甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2- (4- (N-こ酸こ酯苯甲酰胺)苯基)-3- (2,4- ニ甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2- (4- (N- (3-苯丙基)苯甲酰胺)苯基)-3- (2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2- (4- (N- (4-苯丁基)苯甲酰胺)苯基)-3- (2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(4-(N-(4-溴苯こ基)苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(4-(N-(4-羥基苯こ基)苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(4-(N-(4-氯苯こ基)苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(4-(N-4-甲氧基苯こ基)苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(4-(N-苯基こ酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2- (4- (N- (4-氟苯丁基)苯甲酰胺)苯基)-3- (2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(4-(N-(4-氟苯こ基)苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(4-(N-(2-溴苯こ基)苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(4-(N-(6-苯己基)苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(4-(N-(5-苯戊基)苯甲酰胺)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2- (3-溴苯基)-3- (2,4- ニ羥基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(3-溴苯基)-3- (4-羥基-2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(4-(N-(2-苯基こ酰胺))苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2- (4- (N-(苯甲酰胺))苯基)-3- (2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(3-(羥甲基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(3-(溴甲基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(3-溴苯基)-3-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2- (3-溴苯基)-3- (4-(芐氨基)-2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2- (3-溴苯基)-3- (2-(こ胺基)苯基)-4-噻唑啉酮 2_(3-溴苯基)-3-(2-(甲氨基)苯基)-4-噻唑啉酮 2-(3-(3-吡啶基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑啉酮 2-(3-溴苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-惡唑啉酮 2_ (3-溴苯基)-3- (2，4- ニ甲氧基苯基)-4-惡唑啉酮 2- (3-溴苯基)-3- (2- ( ニ甲氨基)苯基)-4-噻唑啉酮。
8.ー種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的2，3-ニ芳香基噻唑啉酮類化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在干，所述藥物組合物被配制成可注射流體、氣霧劑、乳膏、凝膠劑、丸劑、膠囊劑、糖漿劑、透皮貼劑或賦形劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的2，3-ニ芳香基噻唑啉酮類化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽在抑制肌動(dòng)蛋白Actin聚合過程中的應(yīng)用。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的2，3-ニ芳香基噻唑啉酮類化合物、水合物或藥學(xué)上可接受的鹽在抑制腫瘤細(xì)胞增殖、生長、遷移和浸潤的應(yīng)用；其中，所述腫瘤細(xì)胞包括肺癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、表皮癌細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的2，3-ニ芳香基噻唑啉酮類化合物在制備治療惡性腫瘤的藥物中的應(yīng)用；其中，所述惡性腫瘤包括肝癌、肺癌、前列腺癌、皮膚癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、卵巣癌、胃癌、膀胱癌、腎癌、口腔癌。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的2，3-ニ芳香基噻唑啉酮類化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療惡性腫瘤轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)的藥物中的應(yīng)用；其中，所述惡性腫瘤包括肝癌、肺癌、前列腺癌、皮膚癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、卵巣癌、胃癌、膀胱癌、腎癌、口腔癌。
14.根據(jù)權(quán)利要求10-13中任ー項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物単獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合使用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種由結(jié)構(gòu)式(I)表示的一種2，3-二芳香基噻唑啉酮類化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，以及含有此類化合物的藥物組合物，及其用于制備治療各種惡性腫瘤以及腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)疾病的藥物的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D279/06GK102653526SQ20121013963
公開日2012年9月5日 申請日期2012年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月8日
發(fā)明者劉明耀, 吳婧, 易正芳, 羅劍, 翟東, 郁林羲, 陳益華 申請人:華東師范大學(xué)