專利名稱：2-氨基嘧啶-4，6-二甲酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物中間體的合成，具體是2-氨基嘧啶-4，6-二甲酸的合成方法。
背景技術(shù)：
芳基或雜環(huán)嘧啶衍生物在當(dāng)代許多領(lǐng)域有重要的應(yīng)用，如在配位超分子化學(xué)領(lǐng)域中為分子組件提供氫鍵或堆積等弱相互作用來(lái)起分子識(shí)別或自組裝的關(guān)鍵作用；在醫(yī)藥領(lǐng)域中作為細(xì)胞周期非特異性藥物廣泛應(yīng)用于抗腫瘤藥物等；在農(nóng)藥領(lǐng)域中廣泛應(yīng)用于合成除草劑或殺蟲(chóng)劑等；在材料科學(xué)領(lǐng)域中作為新型的有機(jī)分子發(fā)光器件和二階非線性發(fā)光材料廣泛運(yùn)用于現(xiàn)實(shí)生活中。其中，2-氨基嘧啶-羧酸是一類非常重要的藥物中間體，最近已經(jīng)應(yīng)用于合成激酶抑制劑，腦啡肽酶抑制劑、黑皮素-4調(diào)節(jié)劑、磷脂酰肌 醇3-激酶(PIK3)抑制劑、速激肽受體拮抗劑等領(lǐng)域。最近發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有效的，有高度選擇性的，可口服吸收的磷脂酰肌醇3-激酶(PIK3)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素(mTOR)為靶點(diǎn)的激酶抑制劑(⑶C-0980)。其中⑶C-0980已經(jīng)進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)應(yīng)用于抗腫瘤領(lǐng)域。因此，2-氨基嘧啶-4，6- 二甲酸及其衍生物是一種潛在的并且十分重要的藥物中間體。對(duì)于2-氨基嘧啶_4，6- 二甲酸的制備，文獻(xiàn)只報(bào)道其相關(guān)化合物的合成方法如對(duì)氨基苯甲酸的合成方法，由J. Chem. Edu. 1956，33:71-72報(bào)道，如下
權(quán)利要求
1.一種2-氨基嘧啶-4，6- 二甲酸的合成方法，其特征是包括如下步驟 (1)將原料2-氨基-4，6-二甲基嘧啶的堿溶將原料2-氨基-4，6- 二甲基嘧啶加入到圓底燒瓶中，并加入水，升溫至40-100°C，并在攪拌下加入氫氧化鈉，繼續(xù)在此溫度范圍內(nèi)攪拌15分鐘，絕大部分原料會(huì)溶解，除去極少量不溶殘?jiān)?，得到原料的堿溶物2，其反應(yīng)式為
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征是步驟(I)所述的2-氨基-4，6-二甲基嘧啶的堿溶中所用的堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀，優(yōu)選為氫氧化鈉，反應(yīng)溶劑為水。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征是步驟(2)所述的產(chǎn)物2的氧化中所用的氧化劑為高錳酸鉀，反應(yīng)溶劑為水，高錳酸鉀與產(chǎn)物II的摩爾比為2. I 4. I I。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征是步驟(3)所述的產(chǎn)物3的酸化中所用的酸為濃鹽酸或硫酸或甲酸或乙酸或反應(yīng)時(shí)通入氯化氫氣體。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種藥物中間體2-氨基嘧啶-4，6-二甲酸的合成方法，其特征是第一步以2-氨基-4，6二甲基嘧啶為原料，用氫氧化鈉(或氫氧化鉀)作堿，在40-100℃下，用水作溶劑，將原料完全溶解；第二步無(wú)需保護(hù)氨基，直接用高錳酸鉀作氧化劑，在60-100℃下反應(yīng)；第三步脫去反應(yīng)剩余的固體殘?jiān)?，用酸調(diào)節(jié)體系pH≈1~2即可得到純度在95%以上的產(chǎn)品。本發(fā)明制備方法的反應(yīng)條件溫和易控，原料廉價(jià)易得，且副反應(yīng)少，產(chǎn)率高，總收率可達(dá)到84.7%。
文檔編號(hào)C07D239/42GK102633728SQ20121015125
公開(kāi)日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2012年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月16日
發(fā)明者王成, 蔣毅民, 高慧媛, 黃富平 申請(qǐng)人:廣西師范大學(xué)