專利名稱：一種合成氯沙坦及其中間體的方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物及其中間體制備技術領域，具體涉及一種合成氯沙坦及其中間體的方法。
背景技術：
氯沙坦(I)是一種非肽類血管緊張素II受體拮抗劑，有很好降壓作用。它是第一個上市的此類化合物，以鉀鹽形式作藥物使用。在以往的工藝中大多都是合成三苯基甲基保護的氯沙坦，通過零價鈀催化偶聯(lián)(例如US5130419);此工藝由于零價鈀價格太貴，沒有
實際生產價值。
權利要求
1.一種制備式7化合物氯沙坦中間體的方法，包括下述步驟式5化合物與式6化合物在有機溶劑中或相轉移催化下無機堿水溶液/有機溶劑混合溶劑中進行縮合反應得到式7化合物；
2.根據(jù)權利要求I所述的制備式7化合物氯沙坦中間體的方法，其特征在于所述的相轉移催化劑選自芐基三こ基溴化銨、芐基三こ基氯化銨、四丁基溴化銨或四丁基氯化銨中的ー種；所述無機堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀中的ー種；所述有機溶劑為C1-C4氯代烷烴、芳烴、環(huán)烷烴或N，N- ニ烴基取代脂肪族酰胺。
3.根據(jù)權利要求2所述的制備式7化合物氯沙坦中間體的方法，其特征在于所述的相轉移催化劑為四丁基溴化銨；所述無機堿為氫氧化鈉；所述有機溶劑為甲苯。
4.根據(jù)權利要求I所述的制備式7化合物氯沙坦中間體的方法，其特征在于式5化合物式6化合物=(O. 95-1.0) (1.0-0. 95)摩爾比；無機堿式5化合物=(1.0-3. O) 1.0摩爾比；相轉移催化劑式5化合物=(O. 05-1. O) I. O摩爾比；混合溶劑中有機溶劑水=(5-20) I. O體積比；反應濃度10 30% wt。
5.一種制備式I化合物氯沙坦的方法，其特征在于所述制備式I化合物氯沙坦的方法包括權利要求I 4中任ー權利要求的步驟，其中制備式I化合物氯沙坦的方法還包括下述步驟 (i)、式7化合物在低級醇中，經硼氫化鈉或硼氫化鉀還原，得到式8化合物，其中反應溫度為O 50°C，金屬硼氫化物式7化合物=(I. 0-2. O) I. O摩爾比，反應濃度為10 30% wt ； ( )、還原產物式8化合物在醇中加無機酸水溶液加熱，解保護得到式I化合物，其中無機酸選自鹽酸、氫溴酸中的ー種，反應溫度為室溫至90°C，無機酸濃度為5 36% wt，無機酸式8化合物=(5-40) I. O摩爾比，反應濃度為5 30% wt ;
6.根據(jù)權利要求5所述的制備式I化合物氯沙坦的方法，其特征在干步驟(i)中的低級醇為こ醇。
7.一種制備式I化合物氯沙坦的方法，其特征在于所述制備式I化合物氯沙坦的方法包括權利要求I 4中任ー權利要求的步驟，其中制備式I化合物氯沙坦的方法還包括下述步驟在權利要求I 4中任ー權利要求中所述的反應體系中直接加金屬硼氫化物進行還原得到式8化合物，然后加鹽酸調pH值至3，分去水層；甲苯層加無機酸，加熱解保護，分出水層，甲苯層加水洗滌，降溫結晶得到式I化合物；所述金屬硼氫化物為硼氫化鈉或硼氫化鉀；
8.根據(jù)權利要求7所述的制備式I化合物氯沙坦的方法，其特征在于反應溫度為O 900C ;無機酸選自鹽酸、氫溴酸中的ー種；金屬硼氫化物式7化合物=(I. 0-2. O) : I. O摩爾比；反應濃度為5 30% wt。
9.一種制備式I化合物氯沙坦的方法，其特征在于所述制備式I化合物氯沙坦的方法包括權利要求I 4中任ー權利要求的步驟，其中制備式I化合物氯沙坦的方法還包括下述步驟在權利要求I 4中任ー權利要求中的反應體系中分去堿性水層，有機層中直接加無機酸的水溶液，加熱解保護得式9化合物；加氫氧化鈉水溶液調pH值至13，加金屬硼氫化物還原式9化合物后加鹽酸調pH值至3得到式I化合物；所述金屬硼氫化物為硼氫化鈉或硼氫化鉀；
10.根據(jù)權利要求9所述的制備式I化合物氯沙坦的方法，其特征在干反應溫度為O 90°C ;無機酸選自鹽酸、氫溴酸中的ー種；金屬硼氫化物式9化合物=(1.0-2.0) I. O摩爾比；反應濃度為5 30% wt。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成氯沙坦及其中間體的方法，屬于藥物及其中間體制備技術領域。5-(4’-溴甲基聯(lián)苯-2-基)-2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑與2-丁基-4-氯-5-甲?；溥蚪浛s合、還原和解保護過程得到氯沙坦。本發(fā)明具有合成工藝適于工業(yè)生產并能產生經濟價值，合成過程安全，節(jié)約原料成本，后續(xù)產物易處理以及反應原料單一，合成方法便利的優(yōu)點。
文檔編號C07D403/10GK102675294SQ20121015258
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月17日 優(yōu)先權日2012年5月17日
發(fā)明者屠勇軍, 張毅, 徐賢光, 章波 申請人:浙江天宇藥業(yè)股份有限公司