專利名稱：頭孢曲松鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域，特別是涉及一種頭孢曲松鈉的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢曲松鈉(Ceftriaxonesodium),化學(xué)名稱為(6R, 7R) _7_[ [ (2_氨基 _4_ 噻唑基)(甲氧亞氨基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[[(1，2，5，6-四氫-2_甲基-5，6-二氧代-I，2,4- 二嚷-3-基)硫代]甲基]-5_硫代-I-氣雜雙環(huán)[4. 2. 0]羊-2-稀~2~竣酸二納鹽三倍半水合物。頭孢曲松鈉是第三代頭孢菌素類抗生素，具有廣譜高效的特性，用于敏感致病菌所致的尿路、膽道感染、下呼吸道感染，以及盆腔感染、腹腔感染、骨和關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染、敗血癥、腦膜炎等疾病。傳統(tǒng)的頭孢曲松鈉的制備方法主要是在多元溶劑體系中，由7-ACT和AE-活性酯在胺類中間反應(yīng)物的作用下進(jìn)行反應(yīng)，再加入成鹽劑析出晶體，此合成路線長，生產(chǎn)成本高，產(chǎn)品收率低，污染嚴(yán)重。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明主要解決的技術(shù)問題是提供一種頭孢曲松鈉的制備方法，該方法生產(chǎn)工藝簡單,生產(chǎn)成本低,產(chǎn)率高,污染少。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的一個(gè)技術(shù)方案是提供一種頭孢曲松鈉的制備方法，包括步驟
(1)將7-ACA和三嗪環(huán)溶解在乙腈溶液中，降溫至-5 10°C，加入三氟化硼乙腈，充分?jǐn)嚢枞芙猓?0 40°C下反應(yīng)lh，反應(yīng)結(jié)束后水解加堿至溶液渾濁時(shí)養(yǎng)晶30min，繼續(xù)調(diào)節(jié)pH至2. 5 3. 5，分離母液洗滌真空干燥得到7-ACT ；
(2)將制得的7-ACT和AE-活性酯溶解在一元或二元溶劑體系中，在有機(jī)堿的催化下控溫-5 10°C反應(yīng)2 6h，反應(yīng)結(jié)束后加水分相，有機(jī)相回收，加入成鹽劑和水溶性有機(jī)溶劑析出鈉鹽，洗滌真空干燥得到頭孢曲松鈉。在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，所述步驟(I)還包括在分離的母液中加入鉀鹽，攪拌析出晶體，過濾得到氟硼酸鉀回收，濾液中乙腈回收。在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，所述鉀鹽包括氯化鉀和碳酸鉀中的一種或多種。在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，所述步驟(2 )還包括在回收的有機(jī)相中加入堿，分離出2-巰基苯并噻唑溶液，酸化析出并干燥得到2-巰基苯并噻唑。在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，所述堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀中的一種或多種。在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，所述步驟(I)中的堿包括碳酸鈉、碳酸氫鈉和氨水中的一種或多種。在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，所述一元或二元溶劑體系包括二氯甲烷體系、二氯甲烷-甲醇體系、二氯甲烷-丙酮體系、乙酸乙酯-異丙醇體系。
在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，所述步驟(2)中水溶性有機(jī)溶劑包括丙酮和異丙醇中的一種或多種。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明的頭孢曲松鈉的制備方法生產(chǎn)工藝簡單，生產(chǎn)成本低，兩步產(chǎn)率均達(dá)到90%以上，反應(yīng)體系中的溶劑、有機(jī)物、無機(jī)鹽等均可回收利用，不產(chǎn)生廢水或廢水量極少。
具體實(shí)施例方式下面對本發(fā)明的較佳實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)闡述，以使本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和特征能更易于被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，從而對本發(fā)明的保護(hù)范圍做出更為清楚明確的界定。實(shí)施例一 (I)將20g 7-ACA、12g三嗪環(huán)溶解在140ml乙腈中，降溫至10°C以下，加入120ml三氟化硼乙腈，充分?jǐn)嚢枞芙?，控制溫度?5 35°C反應(yīng)lh，反應(yīng)結(jié)束后降溫，加入150ml水，用20%碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)至溶液渾濁時(shí)養(yǎng)晶30min，繼續(xù)調(diào)節(jié)pH值至2. 8^3. 2。慢攪拌Ih過濾，分出母液，晶體洗滌，45°C ±2°C真空干燥至合格得到24. 6g 7-ACT,收率90. 4%。分出的母液中加入25g氯化鉀，室溫下攪拌Ih析出晶體，過濾得到固體氟硼酸鉀回收，濾液中乙腈回收。(2)在反應(yīng)瓶中加入20g 7-ACT和19g AE-活性酯溶解于IOOml 二氯甲烷溶液中，降溫至(T5°C，滴加15ml三乙胺的二氯甲烷溶液反應(yīng)5飛h，取樣HPLC法測7-ACT殘留。合格后，加入水，分相，有機(jī)相回收，水相加入IOg異辛酸鈉的水溶液，滴加500ml丙酮析出鈉鹽，抽濾、洗滌、真空干燥得到33g頭孢曲松鈉，收率92. 5%。分出的有機(jī)相中加入含有4g氫氧化鈉的50ml水溶液，充分?jǐn)嚢?，分層，回收有機(jī)相中的二氯甲烷，水相用鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH值至I. 5^2. 0析出2-巰基苯并噻唑，干燥得成品。實(shí)施例二
(I)將20g 7-ACA、12g三嗪環(huán)溶解在140ml乙腈中，降溫至10°C以下，加入120ml三氟化硼乙腈，充分?jǐn)嚢枞芙?，控制溫度?5 35°C反應(yīng)lh，反應(yīng)結(jié)束后降溫，加入150ml水，用20%碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)至溶液渾濁時(shí)養(yǎng)晶30min，繼續(xù)調(diào)節(jié)pH值至2. 8^3. 2。慢攪拌Ih過濾，分出母液，晶體洗滌，45°C ±2°C真空干燥至合格得到24.6g 7-ACT，收率90. 4%。(2)在反應(yīng)瓶中加入20g 7-ACT和19g AE-活性酯溶解于80ml 二氯甲烷_20ml甲醇催晶體系中，降溫(T5°C，滴加15ml三乙胺的二氯甲烷溶液反應(yīng)5飛h，取樣HPLC法測7-ACT殘留。合格后，加入水，分相，有機(jī)相回收，水相加入5g醋酸鈉，滴加600ml異丙醇析出鈉鹽,過濾,異丙醇洗滌,真空干燥得到33. 4g頭孢曲松鈉，收率93. 4%。本發(fā)明所述頭孢曲松鈉的制備方法，主要優(yōu)點(diǎn)有制備方法生產(chǎn)工藝簡單，生產(chǎn)成本低，兩步產(chǎn)率均達(dá)到90%以上，用一元或二元溶劑體系代替多元溶劑體系使反應(yīng)溶劑容易回收，反應(yīng)體系中的溶劑、有機(jī)物、無機(jī)鹽等均可回收利用，其中2-巰基苯并噻唑干燥后可以用來合成AE-活性酯，不產(chǎn)生廢水或廢水量極少。以上所述僅為本發(fā)明的實(shí)施例，并非因此限制本發(fā)明的專利范圍，凡是利用本發(fā)明說明書內(nèi)容所作的等效結(jié)構(gòu)或等效流程變換，或直接或間接運(yùn)用在其他相關(guān)的技術(shù)領(lǐng)域，均同理包括在本發(fā)明的專利保護(hù)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種頭孢曲松鈉的制備方法，其特征在于包括步驟 (1)將7-ACA和三嗪環(huán)溶解在乙腈溶液中，降溫至-5 10°C，加入三氟化硼乙腈，充分?jǐn)嚢枞芙猓?0 40°C下反應(yīng)lh，反應(yīng)結(jié)束后水解加堿至溶液渾濁時(shí)養(yǎng)晶30min，繼續(xù)調(diào)節(jié)pH至2. 5 3. 5，分離母液洗滌真空干燥得到7-ACT ； (2)將制得的7-ACT和AE-活性酯溶解在一元或二元溶劑體系中，在有機(jī)堿的催化下控溫-5 10°C反應(yīng)2 6h，反應(yīng)結(jié)束后加水分相，有機(jī)相回收，加入成鹽劑和水溶性有機(jī)溶劑析出鈉鹽，洗滌真空干燥得到頭孢曲松鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述步驟(I)還包括在分離的母液中加入鉀鹽，攪拌析出晶體，過濾得到氟硼酸鉀回收，濾液中乙腈回收。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述鉀鹽包括氯化鉀和碳酸鉀中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述步驟(2)還包括在回收的有機(jī)相中加入堿，分離出2-巰基苯并噻唑溶液，酸化析出并干燥得到2-巰基苯并噻唑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中的堿包括碳酸鈉、碳酸氫鈉和氨水中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述一元或二元溶劑體系包括二氯甲烷體系、二氯甲烷-甲醇體系、二氯甲烷-丙酮體系、乙酸乙酯-異丙醇體系。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中水溶性有機(jī)溶劑包括丙酮和異丙醇中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種頭孢曲松鈉的制備方法。該方法是以7-ACA和三嗪環(huán)為原料，在三氟化硼乙腈催化下反應(yīng)，結(jié)晶得到7-ACT，回收母液中的氟硼酸鉀和乙腈，7-ACT和AE-活性酯溶解在一元或二元溶劑體系中，在有機(jī)堿的催化下反應(yīng)，水相中加入成鹽劑和水溶性有機(jī)溶劑析出鈉鹽得到頭孢曲松鈉，回收有機(jī)相中的2-巰基苯并噻唑。本發(fā)明提供的頭孢曲松鈉的制備方法生產(chǎn)工藝簡單，生產(chǎn)成本低，兩步產(chǎn)率均達(dá)到90%以上，反應(yīng)體系中的溶劑、有機(jī)物、無機(jī)鹽等均可回收利用，不產(chǎn)生廢水或廢水量極少。
文檔編號C07D501/06GK102702233SQ201210154598
公開日2012年10月3日 申請日期2012年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月18日
發(fā)明者呂德新, 周自金, 尹鴻冰, 張波, 楊虎星, 溫雄飛 申請人:蘇州中聯(lián)化學(xué)制藥有限公司