一種齊拉西酮中間體的合成方法
【專利摘要】一種齊拉西酮中間體的合成方法，以苯乙酸作為起始原料，經(jīng)硝化和硝基還原得到2，4-二氨基苯乙酸，然后在酸性體系中環(huán)合得到6-氨基-2-吲哚酮，再進(jìn)一步經(jīng)氯置換反應(yīng)得到6-氯-2-吲哚酮，最后在催化劑的作用下與氯乙酰氯發(fā)生傅-克?；磻?yīng)得到5-（氯乙酰基）-6-氯-2-吲哚酮。該路線原料便宜易得，收率高，操作方便，成本低，適于工業(yè)化應(yīng)用。
【專利說明】一種齊拉西酮中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種齊拉西酮中間體的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸齊拉西酮(Ziprasidone)為美國輝瑞公司開發(fā)的新型非典型廣譜抗精神病藥，化學(xué)名稱為5- (2- (4- (1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)こ基)-6-氯-1,3-ニ氫-2 (1H)-吲哚-2-酮鹽酸一水合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示:
【權(quán)利要求】
1.一種齊拉西酮中間體，即5-(氯こ?；?-6-氯-2-吲哚酮(化合物I)的合成方法，特征是以苯こ酸(化合物II)作為起始原料，經(jīng)硝基化得到2，4-二硝基苯こ酸(化合物III)，硝基還原得到2，4_ 二氨基苯こ酸(化合物IV)，然后在酸性體系中環(huán)合得到6-氨基-2-吲哚酮(化合物V)，再進(jìn)ー步經(jīng)氯置換反應(yīng)得到6-氯-2-吲哚酮(化合物VI)，最后在催化劑的作用下與氯こ酰氯發(fā)生傅-克酰基化反應(yīng)得到5-(氯こ?；?-6-氯-2-吲哚酮(化合物I)，合成路線如下所示。
2.如權(quán)利要求1所述的齊拉西酮中間體的合成方法，其特征是所述的化合物II硝化制備化合物III時，濃硝酸和濃硫酸的重量比例為0.5-2.0:1，優(yōu)選1.0-1.2:1。
3.如權(quán)利要求1或2所述的齊拉西酮中間體的合成方法，其特征是所述的化合物II硝化制備化合物III時，反應(yīng)溫度范圍為2(T80°C，優(yōu)選5(T60°C。
4.如權(quán)利要求1所述的齊拉西酮中間體的合成方法，其特征是所述的化合物III還原制備化合物IV時，所用的還原方法為鐵、錫或鋅在鹽酸或醋酸存在下的金屬還原，也可為鈕碳或Raney鎳催化氫化。
5.如權(quán)利要求1或4所述的齊拉西酮中間體的合成方法，其特征是所述的化合物III還原制備化合物IV吋，化合物III與還原金屬的摩爾比為1:5~20，優(yōu)選1:6~10。
6.如權(quán)利要求1所述的齊拉西酮中間體的合成方法，其特征是所述的化合物IV環(huán)合制備化合物V時，所用的酸選自鹽酸或者硫酸。
7.如權(quán)利要求1或6所述的齊拉西酮中間體的合成方法，其特征是所述的化合物IV環(huán)合制備化合物V時，化合物IV與酸的摩爾比為1:1.-2.5，優(yōu)選1:1.5~2.0。
8.如權(quán)利要求1所述的齊拉西酮中間體的合成方法，其特征是所述的化合物V氯置換制備化合物VI時，化合物V與氯化亞銅的摩爾比為1:2~10，優(yōu)選1:4~7。
9.如權(quán)利要求1或8所述的齊拉西酮中間體的合成方法，其特征是所述的化合物V氯置換制備化合物VI時，反應(yīng)溫度范圍為(T40°C，優(yōu)選2(T30°C。
10.如權(quán)利要求1所述的齊拉西酮中間體的合成方法，其特征是所述的化合物VI發(fā)生傅-克?；苽浠衔颕時，反應(yīng)溫度范圍為20-60°C，優(yōu)選25~35°C。
【文檔編號】C07D209/34GK103450068SQ201210166346
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年5月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月27日
【發(fā)明者】姜維平, 王慶 申請人:重慶常捷醫(yī)藥化工有限公司