Agdv肽修飾的咔啉并六氫吡嗪-1，4-二酮、其制備方法、抗血栓作用和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了通式1的(R代表Ala-Gly-Asp-Val，Leu-Ala-Gly-Asp-Val，Lys-Ala-Gly-Asp-Val和Thr-Ala-Gly-Asp-Val)咔啉并六氫吡嗪-1，4-二酮與AGDV肽的四種新型綴合物，以及它們的雜環(huán)核(R代表OH)，公開了它們的制備方法，還公開了它們的體外抗血小板聚集作用，進一步公開了它們在大鼠血栓形成模型上的抗血栓作用。結(jié)果表明，本發(fā)明的通式1的(R代表Ala-Gly-Asp-Val，Leu-Ala-Gly-Asp-Val，Lys-Ala-Gly-Asp-Val和Thr-Ala-Gly-Asp-Val)咔啉并六氫吡嗪-1，4-二酮與AGDV肽的四種新型綴合物以及它們的雜環(huán)核(R代表OH)具有良好的抗血栓活性，在抗血栓劑的制備中有明確的應(yīng)用前景。
【專利說明】AGDV肽修飾的咔啉并六氫吡嗪-1，4- 二酮、其制備方法、抗血栓作用和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及通式I 代表的(式中 R 為 Ala-Gly-Asp-Val，Leu-Ala-Gly-Asp-Val，Lys-Ala-Gly-Asp-Val 或 Thr-Ala-Gly-Asp-Val)咔琳并六氧卩比嚷-1，4_ 二麗與 AGDV 妝的四種新型綴合物，以及它們的雜環(huán)核(R代表0H)，涉及它們的制備方法，還涉及它們的體外抗血小板聚集作用，進一步涉及它們在大鼠血栓形成模型上的抗血栓作用。結(jié)果表明，本發(fā)明的通式 I 的(式中 R 為 Ala-Gly-Asp-Val,Leu-Ala-Gly-Asp-Val,Lys-Ala-Gly-Asp-Val或Thr-Ala-Gly-Asp-Val)咔啉并六氫吡嗪_1，4- 二酮與AGDV肽的四種新型綴合物以及它們的雜環(huán)核(R代表0H)具有良好的抗血栓活性，在抗血栓劑的制備中有明確的應(yīng)用前景。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
[0002]
【權(quán)利要求】
1.通式 I 的五種化合物，式中 R 為 OH, Ala-Gly-Asp-Val, Leu-Ala-Gly-Asp-Val,Lys-Ala-Gly-Asp-Val 或 Thr-Ala-Gly-Asp-Val。
2.制備權(quán)利要求1所述通式I化合物的方法，包括:(1)制備3S-1,2, 3,4-四氧-β -咔琳_3_竣酸；(2)制備3S-1,2, 3,4-四氫-β -咔啉-3-羧酸甲酯；(3)將3S-1,2,3,4-四氧-β _咔琳_3_竣酸甲酷與Boc-Asp (OBzl)偶聯(lián)，制得.3S-N-[Boc-Asp (OBzl) ]-1, 2, 3,4-四氫-β -咔啉 _3_ 羧酸甲酯；(4)從3S-N- [Boc-Asp (OBzl) ] -1，2，3，4-四氫-β -咔啉-3-羧酸甲酯脫 Boc 制得的3S-N-[Asp (OBzl) ] -1, 2, 3,4-四氧-β -昨琳-3-竣酸甲酷鹽酸鹽制備(3S, 12aS) -3-節(jié)氧羰基-2，3，6，7，12，12&-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3，4_b]吲哚 _1，4_ 二酮；(5)(35，12&5)-3-芐氧羰基-2，3，6，7，12，12&-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮在四氫呋喃及甲醇中在鈀炭催化下氫解為(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚_1，4_ 二酮-3-乙酸；(6)將(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，.4- 二酮-3-乙酸和 Tos.Leu-OBzl，Tos.Lys(Boc)-OBzl 或 HCl.Thr-OBzl 偶聯(lián)制備(3S,.12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚 _1，4_ 二酮-3-乙酰-Leu-OBzl, (3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys (Boc)-OBzl 和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a_ 六氫吡嗪并[1，，.2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Thr-OBzl ；(7)(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，.4-二酮-3-乙酰-Leu-OBzI，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a_ 六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys(Boc)-OBzl 和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a_ 六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Thr-OBzl在四氫呋喃及甲醇中在鈀碳催化下氫解為(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a_ 六氫吡嗪并[1，，.2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys(Boc)和(3S，12aS) _2，3，6，7，12，.12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Thr ;(8)將(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酸，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4~b] 口引噪-1,4- 二麗-3-乙酸-Leu, (3S, 12aS) -2,3,6,7,12,12a-六氧批嚷并[I，，.2，:1,6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys(Boc)和(3S，12aS)-2，3，6，7，.12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚_1，4_ 二酮-3-乙酰-Thr與HCl.Ala-Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl 偶聯(lián)制備(3S, 12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1,6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl,(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚 _1，4_ 二酮-3-乙酰-Leu-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl, (3S, 12aS)-2，3，6，7，12，12a- 六氫吡嗪并[1’，2‘:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys (Boc)-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Va1-OBzl 和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4- 二酮-3-乙酸-Thr-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl ； (9)將(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b] 口引哚-1，4- 二酮-3-乙酰-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl, (3S, 12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2’:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu-Ala-Gly-Asp (0Bz I)-Val-OBzl, (3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a- 六氫吡嗪并[1，，2，:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4- 二酮-3-乙酰-Lys (Boc)-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl 和(3S，12aS)-2，3,6,7,12,12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4- 二酮-3-乙M -Thr-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl 脫保護得(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a- 六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4- 二酮-3-乙酰-Ala-Gly-Asp-Val，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚 -1，4- 二麗 -3- 乙酸-Leu-Ala-Gly-Asp-Val，(3S，12aS) -2，3，6，7，12，12a- TK 氧批嚷并[I，，2，:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys-Ala-Gly-Asp-Val 和(3S，12aS)-2，3,6,7,12,12a-六氫吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4- 二酮-3-乙酸-Thr-Ala-Gly-Asp-Val。
3.權(quán)利要求1的通式I代表的化合物，式中R為Ala-Gly-Asp-Val，Leu-Ala-Gly-Asp-Val, Lys-Ala-Gly-Asp-Val 或 Thr-Ala-Gly-Asp-Val,在水溶液中的納米粒徑。
4.權(quán)利要求1通式I代表的化合物，式中R為0H，Ala-Gly-Asp-Val，Leu-Ala-Gly-Asp-Val, Lys-Ala-Gly-Asp-Val 或 Thr-Ala-Gly-Asp-Val,的抗血小板聚集活性。
5.權(quán)利要求1通式I代表的化合物，式中R為0H，Ala-Gly-Asp-Val，Leu-Ala-Gly-Asp-Val, Lys-Ala-Gly-Asp-Val 或 Thr-Ala-Gly-Asp-Val,的抗血栓活性。
6.權(quán)利要求1通式I代表的化合物，式中R為0H，Ala-Gly-Asp-Val，Leu-Ala-Gly-Asp-Val, Lys-Ala-Gly-Asp-Val 或 Thr-Ala-Gly-Asp-Val,在制備抗血栓藥物中的用途。
【文檔編號】C07D471/14GK103450196SQ201210171405
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年5月29日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月29日
【發(fā)明者】趙明, 彭師奇, 王玉記, 吳建輝, 韓爽 申請人:首都醫(yī)科大學(xué)