專利名稱：一種制備5-(4’-溴代甲基-2-聯(lián)苯基)-1-三苯甲基四氮唑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及 一種藥物中間體的制備方法，具體涉及一種抗高血壓藥沙坦類藥物中間體5- (4’ -溴代甲基-2-聯(lián)苯基)-I-三苯甲基四氮唑的制備方法。
背景技術(shù)：
沙坦類藥物是繼普利類藥之后用于臨床的抗高血壓藥物，是全球心血管市場中的主流品種。在所有降壓藥物中，由于沙坦類的耐受性最好，其安全性與安慰劑相似，不良反應(yīng)輕微、短暫，較少發(fā)生低血壓、咳嗽反應(yīng)，受到了廣大高血壓患者的青睞。自從1994年第一個沙坦類藥物洛沙坦鉀在瑞典上市以來，到目前為止相繼有纈沙坦、康得沙坦、依貝沙坦、依普沙星、他索他坦、替米沙坦等多種沙坦類藥物上市。由于沙坦類具有優(yōu)良的降壓效果、干咳等副反應(yīng)低、患者的依從性好，已經(jīng)成為了治療高血壓的一線藥物5-(4’_溴代甲基-2-聯(lián)苯基)-1-三苯甲基四氮唑是合成抗高血壓藥沙坦類藥物的中間體，目前應(yīng)用于生產(chǎn)的5-(4’ -溴代甲基-2-聯(lián)苯基)-1_三苯甲基四氮唑合成工藝均采用如下工藝路線
權(quán)利要求
1.一種制備5-(4’ -溴代甲基-2-聯(lián)苯基)-1-三苯甲基四氮唑的方法，包括如下步驟 a)、以2-氰基聯(lián)苯為起始原料，與甲醛、氯化氫在路易斯酸催化劑的作用下進行羥甲基化反應(yīng)，得到式I結(jié)構(gòu)的第一中間產(chǎn)物；
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述制備方法，其特征在于，所述a)步驟中，路易斯酸催化劑與2-氰基聯(lián)苯的質(zhì)量比為0. I : I 2 : 1，甲醛與2-氰基聯(lián)苯的摩爾比為I : I 3 : 1，羥甲基化反應(yīng)的溫度為-10 30°C，反應(yīng)時間為3 7h。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述制備方法，其中，所述b)步驟中，第二中間產(chǎn)物與路易斯酸催化劑的質(zhì)量比為I : I I : 5，反應(yīng)溫度為80 130°C，反應(yīng)時間為18 24h，所述溶劑I為甲苯、二甲苯、正丁醇、異丁醇、苯甲醚、二氯乙烷中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述制備方法，其中，所述c)步驟中，第二中間產(chǎn)物與三苯基氯甲烷的摩爾比為I : I I : 3，上保護反應(yīng)溫度為O 40°C，反應(yīng)時間為19 22h。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述制備方法，其中，所述d)步驟中，溴化物為無機溴化物，所述無機溴化物與第三中間產(chǎn)物的摩爾比為7 : I 2 : I ;溴化反應(yīng)時，先在10 15°C下滴加濃硫酸2 5h，滴完后在10 15°C攪拌反應(yīng)0. 5 2h，再升溫至20 25°C攪拌反應(yīng)I 4h，所述溶劑2為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲苯中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述制備方法，其中，所述路易斯酸催化劑為氯化鋅、氯化鋁、氯化鐵、氯化錫、三氟化硼、五氯化鈮中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述制備方法，其中，所述無機溴化物為溴化鈉、溴化鉀、溴化鋰、溴化鎂中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備5-(4’-溴代甲基-2-聯(lián)苯基)-1-三苯甲基四氮唑的方法，以2-氰基聯(lián)苯代替?zhèn)鹘y(tǒng)工藝中的2-氰基-4’-甲基聯(lián)苯為起始原料，依次通過羥甲基化、環(huán)合、保護、取代反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物5-(4’-溴代甲基-2-聯(lián)苯基)-1-三苯甲基四氮唑。該方法具有原料成本低、溶劑回收方便、綜合污染少等優(yōu)點，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D257/04GK102702117SQ201210178860
公開日2012年10月3日 申請日期2012年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月1日
發(fā)明者王文秀, 王瑜 申請人:浙江沙星醫(yī)藥化工有限公司