一種3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種如式3所示的3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛的制備方法，其包含下列步驟：有機(jī)溶劑中，在正丁基溴化銨的催化下，縛酸劑的作用下，將化合物2和氯二氟甲烷進(jìn)行如下所示的親核取代反應(yīng)，即可；反應(yīng)溫度為60～120℃；所述的有機(jī)溶劑為異丙醇、DMF和1，4-二氧六環(huán)中的一種或多種。本發(fā)明的制備方法的產(chǎn)物產(chǎn)率較高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種3-羥基-4- 二氟甲氧基苯甲醛的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】 [0001]本發(fā)明具體的涉及一種3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]3-羥基-4- 二氟甲氧基苯甲醛是制備磷酸二酯酶4抑制劑羅氟司特的重要中間體。3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成方法通常是以3，4_ 二羥基苯甲醛和氟化劑反應(yīng)制得。由于3，4_ 二羥基苯甲醛有兩個(gè)羥基可以與二氟甲基反應(yīng)，因此，反應(yīng)物中除了需要的4-0H單取代產(chǎn)物外，還有副產(chǎn)物3，4_ 二氟甲氧基苯甲醛(雙取代)，生成。由于雙取代的產(chǎn)生，使得4-0H單取代產(chǎn)物的收率下降。
[0003]如何提高4-0H單取代的產(chǎn)率，有許多專利進(jìn)行了報(bào)道。如專利文獻(xiàn)US2008/15226,采用氯二氟乙酸鈉為氟化劑，以氫氧化鈉為縛酸劑在DMF中加熱反應(yīng) 120 °C，反應(yīng) 2h，產(chǎn)率 44 %。W02004/94411，US2007/254913, EP2070913,也是采用氯二氟乙酸鈉為氟化劑，以氫氧化鈉為縛酸劑在DMF中加熱55 °C，反應(yīng)16h，產(chǎn)率24% ο US2010/29728, W02008/142542, W02010/84402，是以氯二氟甲烷為氟化劑，碳酸鉀為縛酸劑，與3，4-二羥基苯甲醛在DMF中加熱75°C~85°C，反應(yīng)4.5h，產(chǎn)率25%~30 %。US5731477、W02006/44528、Chauret Nathalie, Guay Daniel, Li Chun.etal.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters；vol.12 ；nb.16 ； (2002) ；p.2149-2152、GuayDaniel, Hamel Pierre, Blouin Marc, etl Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters ；vol.12 ；nb.11 ； (2002) ；p.1457-1462、Zheng Shilong, Kaur Gurpreet, etal.Journal ofMedicinal Chemistry ；vol.51 ；nb.24 ； (2008) ；p.7673-7688 報(bào)道的方法是以氯二氟乙酸甲酯為氟化劑，以碳酸銫為縛酸劑在DMF中升溫到60°C~65°C，產(chǎn)率為20%~21%，該方法的主要缺點(diǎn)是成本高，收率低。W02005/21515采用芐基三乙基氯化銨(TEBA)為催化劑，以氯二氟甲烷為氟化劑，在DMF中反應(yīng)來制備3-羥基-4- 二氟甲氧基苯甲醛。這些方法的不足之處是反應(yīng)轉(zhuǎn)化率低，產(chǎn)率低，有大量的3，4- 二羥基苯甲醛要回收，3,4- 二羥基苯甲醛的回收復(fù)雜，后處理繁瑣。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有的3-羥基-4- 二氟甲氧基苯甲醛的制備方法中，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率低、產(chǎn)物產(chǎn)率低，成本高，后處理繁瑣等缺陷，而提供了一種3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛的制備方法。本發(fā)明的制備方法的產(chǎn)物產(chǎn)率較高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005]本發(fā)明提供了一種如式3所示的3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛的制備方法，其包含下列步驟:有機(jī)溶劑中，在正丁基溴化銨的催化下，縛酸劑的作用下，將化合物2和氯二氟甲烷進(jìn)行如下所示的親核取代反應(yīng)，即可；反應(yīng)溫度為60~120°C;所述的有機(jī)溶劑為異丙醇、DMF和I，4-二氧六環(huán)中的一種或多種；
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種如式3所示的3-羥基-4- 二氟甲氧基苯甲醛的制備方法，其特征在于包含下列步驟:有機(jī)溶劑中，在正丁基溴化銨的催化下，縛酸劑的作用下，將化合物2和氯二氟甲烷進(jìn)行如下所示的親核取代反應(yīng)，即可；反應(yīng)溫度為60~120°C ;所述的有機(jī)溶劑為異丙醇、DMF和I，4-二氧六環(huán)中的一種或多種；
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的制備方法包含下列步驟:將縛酸劑和溶液A混合，通入氟二氯甲烷，在溫度60~120°C下進(jìn)行親核取代反應(yīng)，即可；其中，溶液A為化合物2和正丁基溴化銨溶于有機(jī)溶劑中形成的溶液。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:縛酸劑分批次加入到反應(yīng)液中，第I次為通入氟二氯甲烷之前與溶液A混合，第2次以后為在開始通入氟二氯甲烷之后與反應(yīng)液混合，每次加入的時(shí)間間隔為I~2小時(shí)。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:縛酸劑分3次加入時(shí)，加入量為:第一次為化合物2的0.8~1.3倍當(dāng)量，第二次為化合物2的0.2~0.5當(dāng)量，第三次為化合物2的0.3~0.4當(dāng)量。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于:縛酸劑分3次加入時(shí)，加入量為:第一次為化合物2的1.1倍當(dāng)量，第二次為化合物2的0.3倍當(dāng)量。
6.如權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于:所述的縛酸劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫中的一種或多種。
7.如權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于:所述的化合物2與縛酸劑的當(dāng)量比為1: 1.5~1: 2。
8.如權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于:所述的化合物2與正丁基溴化銨的摩爾比為1: (0.5%~5%)。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于:所述的化合物2與正丁基溴化銨的摩爾比為1: (0.5~1.5% )。
10.如權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于:反應(yīng)的溫度為60~90°C。
【文檔編號(hào)】C07C47/575GK103467260SQ201210188806
【公開日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2012年6月8日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月8日
【發(fā)明者】肖旭華, 孫占莉, 袁博 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院