專利名稱：一種纈沙坦有機藥物共晶及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機藥物新晶型技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種纈沙坦有機藥物共晶及其制備方法。
背景技術(shù)：
1894年，德國E. Fischer基于“分子間選擇性作用”的思想提出了“鎖-鑰匙”模型，即是現(xiàn)代超分子科學(xué)理論的雛形。1937年，德國K. L. Wolf等創(chuàng)造了“超分子”一詞，用以描述分子締合而形成的高度有序的實體，從普遍意義上講，任何分子的集合都存在相互作用，所以人們常常將物質(zhì)聚集態(tài)這一結(jié)構(gòu)層次稱為“超分子”。直到1978年，法國的J. M. Lehn教授基于傳統(tǒng)的植根于有機化學(xué)中的主客體體系研究才最終提出了“超分子化學(xué)”的完整概念。超分子化學(xué)是研究分子間相互作用締結(jié)而形成的復(fù)雜有序并且具有特定結(jié)構(gòu)和功能 的分子聚集體的科學(xué)，它是“超越分子范疇的化學(xué)”，而這種分子聚集體簡稱超分子。所以，超分子化學(xué)的基礎(chǔ)是分子間非共價鍵相互作用，通過研究多個不同種分子間非共價鍵相互作用形成的功能體系的科學(xué)。具有特定結(jié)構(gòu)和基團的分子按照特定的可以預(yù)期的方式自發(fā)地組裝成為具有特定功能的超分子結(jié)構(gòu)。對分子、超分子自組裝的理解和操控能力正不斷進(jìn)步，通過對功能材料和分子等的設(shè)計和制備，分子、超分子、自組裝領(lǐng)域正不斷涌現(xiàn)新的典范。通過分子間弱相互作用的協(xié)同作用進(jìn)行的分子識別和超分子自組裝是超分子化學(xué)研究的核心部分。依據(jù)晶體工程學(xué)為指導(dǎo)，以分子間氫鍵或非共價鍵相互作用為基礎(chǔ)而形成分子聚集體的超分子化學(xué)，在與材料科學(xué)、物理科學(xué)、生物科學(xué)、生命科學(xué)、環(huán)境科學(xué)、信息技術(shù)科學(xué)、醫(yī)藥學(xué)、納米科學(xué)以及其他各學(xué)科的交叉融合中，逐步發(fā)展成為21世紀(jì)新概念和新技術(shù)的重要源頭之一。晶體工程學(xué)將超分子化學(xué)的原理和方法應(yīng)用于晶體的設(shè)計與生長，通過分子識別和自組裝過程的共同作用，得到結(jié)構(gòu)可調(diào)控，具有特定物化性質(zhì)的新晶體。晶體工程學(xué)的廣泛應(yīng)用，通過非共價鍵相互作用，從分子水平上對功能材料和分子進(jìn)行控制和操縱，以制備和組裝具有預(yù)定結(jié)構(gòu)的分子構(gòu)筑并進(jìn)一步達(dá)到預(yù)期功能和應(yīng)用。運用晶體工程學(xué)的理論設(shè)計藥物共晶的途徑是可行的，利用晶體工程學(xué)的原理通過藥物活性成分與其它共晶前軀體通過氫鍵連接形成新的晶體。對于藥物晶型研究和藥物固態(tài)表征在制藥業(yè)具有舉足輕重的意義。一方面，不同晶型的同一藥物，在穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度等生物化學(xué)性質(zhì)方面可能會有顯著差異，從而影響藥物的療效。如果沒有很好的評估選擇最佳的藥物晶型進(jìn)行研發(fā)，可能會在臨床后期產(chǎn)生晶型的變化，從而導(dǎo)致藥物上市的延期而產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟損失。如何研發(fā)出藥物的新晶型從而能夠打破原創(chuàng)藥公司對晶型的專利保護，提早將仿制藥推向市場，是近年來一個至關(guān)重要的問題，將直接影響到仿制藥和原料藥公司的市場和國際競爭力。藥物晶型研究與藥物的固態(tài)表征在歐美制藥界已經(jīng)是比較成熟并深受重視的領(lǐng)域，但在國內(nèi)制藥界尚屬起步階段。由于氫鍵具有選擇性、方向性且強度適中等性質(zhì)，所以當(dāng)改變外界溶劑或者氫鍵個數(shù)時，可以很好的控制氫鍵的強度。這種靈活性使其在晶體工程學(xué)中具有廣泛的應(yīng)用，可以用來控制分子取向。同時氫鍵或其它非共價鍵存在于分子結(jié)構(gòu)中，分子本身的一些性質(zhì)不會發(fā)生變化，也不會破壞分子內(nèi)部的共價鍵。當(dāng)我們將氫鍵的這些優(yōu)越性質(zhì)應(yīng)用在連接藥物分子時，就可以達(dá)到修飾藥物分子性質(zhì)的目的，同時可以在更大程度上形成新的晶相。氫鍵的形成在保留藥物本身的藥理性質(zhì)的同時，達(dá)到了修飾藥物的物理化學(xué)性質(zhì)的目的。API的結(jié)晶形式對其藥物理化性質(zhì)有很大的影響，包括溶解性、穩(wěn)定性、分散速率、代謝穩(wěn)定性和生物利用度等。有機藥物共晶之所以對制藥工業(yè)有很大的吸引力在于它提供了一種不需要破壞和產(chǎn)生共價鍵就能夠達(dá)到修飾藥物活性成分(API)的物理或化學(xué)性質(zhì)的機會。通過對有機藥物共晶的物理性質(zhì)的詳細(xì)研究之后表明，它確實與純的藥物活性成分的性質(zhì)存在一定程度上的差異，對于API，由于很多都帶有能夠形成氫鍵的官能團，具有很強的形成氫鍵或方向性的非共價鍵的能力，大部分藥物分子或離子也都有包含外部分子識別位置，意味著它 們傾向于形成多晶型和溶劑化物，但是也正是因為這些官能團的存在，使得它們成為形成有機藥物共晶的理想選擇。藥物動力學(xué)是應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量地描述藥物通過各種途徑(如靜脈注射、靜脈滴注、口服給藥等)進(jìn)入體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄(即ADME)過程的“量時”變化動態(tài)規(guī)律的一門科學(xué)。藥物動力學(xué)的基本分析方法已經(jīng)滲透到生物藥劑學(xué)，臨床藥劑學(xué)，藥物治療學(xué)，臨床藥理學(xué)，分子藥理學(xué)，生物化學(xué)，分析化學(xué)，藥劑學(xué)，藥理學(xué)及毒理學(xué)等多種學(xué)科領(lǐng)域中。對藥物ADME過程的研究，在新藥研究開發(fā)的各個領(lǐng)域起著重要作用，是評價藥物制劑特性和質(zhì)量的重要依據(jù)，并為設(shè)計和優(yōu)化臨床研究給藥方案提供重要參考信息。主要藥代動力學(xué)參數(shù)包括藥峰濃度，即給藥后出現(xiàn)的血藥濃度最高值，常用Cmax表示，該參數(shù)是反映藥物在體內(nèi)吸收速率和吸收程度的重要指標(biāo)；達(dá)峰時間，即給藥后達(dá)到藥峰濃度所需的時間，常用Tmax表示，該參數(shù)反映藥物吸收的速度；藥時曲線下面積，即血藥濃度曲線對時間軸所包圍的面積，該參數(shù)是評價藥物吸收程度的重要指標(biāo)，反映藥物在體內(nèi)的暴露特性，常用AUC表示；生物利用度，即藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程度的一種量度，是評價藥物吸收程度的重要指標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種纈沙坦有機藥物共晶及其制備方法，對其晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，并對其藥代動力學(xué)過程進(jìn)行研究。發(fā)明中用到的原料藥為纈沙坦，化學(xué)名稱為N-(l_戊?；?-N-[4-[2_(lH-四氮唑-5-基)苯基]芐基]-L-纈氨酸，其結(jié)構(gòu)式如a所示。發(fā)明中用到的溶劑為乙醇，分子式為C2H5OH,其結(jié)構(gòu)式如b所示。藥代動力學(xué)研究測試工作中選用的實驗動物為比格犬，6只雌雄各半，采取雙周期雙交叉試驗。
權(quán)利要求
1.一種纈沙坦有機藥物共晶，其特征在于新晶型是由4個纈沙坦分子和4個乙醇分子通過氫鍵作用組成纈沙坦藥物共晶基本結(jié)構(gòu)單元；X方向上，一個纈沙坦分子中四氮唑上的H原子作為氫鍵給體與另外一纈沙坦分子中羰基上的O原子作為氫鍵受體形成氫鍵；Y方向上，纈沙坦分子中羧基上的H原子作為氫鍵給體與乙醇分子中的O原子作為氫鍵受體形成氫鍵；乙醇分子中羥基上的H原子作為氫鍵給體與纈沙坦分子中羧基上的O原子作為氫鍵受體形成氫鍵；Z方向上，纈沙坦分子中羧基上的H原子作為氫鍵給體與乙醇分子中的O原子作為氫鍵受體形成氫鍵，從而構(gòu)成纈沙坦有機藥物新晶型的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)；該藥物共晶的空間群為正交晶系，其軸長a=10. 154 10. 254，b=12. 846 12. 946，c=20. 137 20. 237，軸角 a =89. 95° 90. 05。，0=89.95° 90. 05。，Y =89. 95° 90. 05。。
2.權(quán)利要求I所述的一種纈沙坦有機藥物共晶的制備方法，其步驟如下 (1)用分析天平稱取纈沙坦I.0 I. 5mg，用移液槍量取乙醇3 6ml，一并加入到盛固體藥品的無色透明小瓶中； (2)將無色透明小瓶置于機械攪拌器上，攪拌時間為30 50分鐘； (3)攪拌停止后，用錫紙將瓶口封好，室溫放置，12 18小時后無色透明小瓶底部有無色透明多面體塊狀微晶析出，48 72小時后晶體析出完全，然后將所得晶體放入真空干燥箱中干燥。
全文摘要
本發(fā)明屬于有機藥物新晶型技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種纈沙坦有機藥物共晶及其制備方法。新晶型是由4個纈沙坦分子和4個乙醇分子通過氫鍵作用組成纈沙坦藥物共晶基本結(jié)構(gòu)單元；X方向上，一個纈沙坦分子中四氮唑上的H原子作為氫鍵給體與另外一纈沙坦分子中羰基上的O原子作為氫鍵受體形成氫鍵；Y方向上，纈沙坦分子中羧基上的H原子作為氫鍵給體與乙醇分子中的O原子作為氫鍵受體形成氫鍵；乙醇分子中羥基上的H原子作為氫鍵給體與纈沙坦分子中羧基上的O原子作為氫鍵受體形成氫鍵；Z方向上，纈沙坦分子中羧基上的H原子作為氫鍵給體與乙醇分子中的O原子作為氫鍵受體形成氫鍵。本發(fā)明制備的藥物有望顯著提高纈沙坦口服制劑的生物利用度。
文檔編號C07D257/04GK102702118SQ20121019079
公開日2012年10月3日 申請日期2012年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月11日
發(fā)明者劉景瑞, 劉磊, 張婷, 楊艷, 林長慶, 韓冰 申請人:吉林三善恩科技開發(fā)有限公司