多樣性的芳基并咪唑類季銨鹽及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種多樣性的芳基并咪唑類季銨鹽及其制備方法和應(yīng)用，多樣性的芳基并咪唑類季銨鹽，為具有式（L-n’）所示的化合物，本發(fā)明的有益效果是：多樣性的芳基并咪唑類季銨鹽可以一鍋法，不在手套箱中，將原料（脂肪類或芳香類亞胺）進(jìn)行反應(yīng)，收率達(dá)到78-94%，高光學(xué)可達(dá)到dr＞98:2的目標(biāo)產(chǎn)物。通過本發(fā)明，可以簡化操作，提高收率，更為重要是拓展了該類化合物的應(yīng)用范圍，具有廣泛的通用性。
【專利說明】多樣性的芳基并咪唑類季銨鹽及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及芳基并咪唑類季銨鹽及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]近年來a-氨基硼酸作為絲氨酸酶拮抗性的關(guān)鍵藥效基團，在藥物設(shè)計中越來越受到關(guān)注。由于硼原子獨特的物理化學(xué)性質(zhì)和空間結(jié)構(gòu)(具有空的P軌道和較小的原子半徑)，a-氨基硼酸可以被設(shè)計成各種具有重要作用的水解酶抑制劑。如文獻(xiàn)Shenvi, al.，US4499082 (1985) Shenvi等揭示肽基氨基硼酸TM-1類化合物可以作為蛋白水解酶的抑制劑，文獻(xiàn) Kentter, Shenvi, al.，US5187157 (1993)，US5242904 (1993)，US5250720 (1993) Kentter, Shenvi揭示肽基氨基硼酸TM-1類化合物同樣可以作為胰島素樣絲氨酸水解酶的可逆性抑制劑，可作用于凝血酶，血漿激肽釋放酶，血纖維蛋白溶酶，文獻(xiàn)Kleeman，al.,US5169841 (1992).Kleeman揭示N端連接肽基的氨基硼酸TM-2類化合物具有抑制腎素的活性，Kettner，al.,W0200102424(2001)Kettner等揭示肽基的氨基硼酸TM-3類化合物具有抑制C型肝炎病毒的作用，Kinder, al.，US5106948 (1992) Kinder等報道了 N端連接肽基的氨基硼酸TM-2類化合物具有抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用，同樣Bachovchin, al., W020070005991 (2007)Bachovchin 等揭不了妝基氨基硼酸 TM-4 類化合物具有抑制纖維原細(xì)胞活化蛋白(FPA)的作用，這預(yù)示著該類化合物具有抗腫瘤的活性，后期的相關(guān)研究表明具有抑制胰腺癌的潛質(zhì)，F(xiàn)leming;Paul E.al., W02011123502 (2011)Fleming和PaulE.等揭示了含有環(huán)丙基的氨基硼酸TM-5類化合物具有抑制腫瘤細(xì)胞增長的作用，F(xiàn)DA近期批準(zhǔn)了首例含a-氨基硼酸的骨髓瘤抑制劑Bortezomib，該新藥已用于臨床。另外，文獻(xiàn) a) Snow, R.et.al.，J.Am.Chem`.Soc.，1994，116，10860-10869.b)Jack H.Lai, William ff.Bachovchin, et.al., J.Med.Chem.2007, 50, 2391-2398.c)GeorgeR.Lankas, et.al.，Diabetes, 2005, 54，2988-2994.報導(dǎo)，肽基的脯氨基硼酸是二肽基脯氨基酶IV(DPP-4)的非常有效的抑制劑，可以作為II型糖尿病的很有前景的治療藥物，其中美國Phenomix公司的PT-100已完成FDA的III期臨床，反應(yīng)式如下:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.多樣性的芳基并咪唑類季銨鹽，其特征在于，為具有式(L-n’)所示的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多樣性的芳基并咪唑類季銨鹽，其特征在于，所述芳雜環(huán)基為吡啶基、6-甲基吡啶基、萘基基、吡嗪基、吡咯基、噻吩基或嘧啶基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多樣性的芳基并咪唑類季銨鹽，其特征在于，所述取代的苯基的取代基為甲基、甲氧基、氟或硝基；芳環(huán)基為苯并基或萘并基。`
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多樣性的芳基并咪唑類季銨鹽，其特征在于，R6代表氫、氟、氯、溴、硝基、氨基、二甲氨基、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、甲氧基或苯并。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的多樣性的芳基并咪唑類季銨鹽，其特征在于，R6代表氫、氟、氯、溴、硝基、氨基、二甲氨基、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、甲氧基或苯并。
6.多樣性的芳基并咪唑類季銨鹽，其特征在于，包括:
7.制備權(quán)利要求1~5任一項所述的多樣性的芳基并咪唑類季銨鹽的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: 在鹽酸和甲酸的催化下，將化合物L(fēng)-n和原甲酸三甲酯進(jìn)行反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集式(L-n’)化合物，反應(yīng)通式如下:

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為60~100°C，反應(yīng)時間為1-6小時。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，化合物L(fēng)-n和與原甲酸三甲酯的重量比為1:1-20 ;鹽酸的重量為化合物L(fēng)-n用量的0.1~150% ；甲酸的重量為化合物L(fēng)_n用量的0.1 ~150%o
10.權(quán)利要求1~5任一項所述的多樣性的芳基并咪唑類季銨鹽的應(yīng)用，其特征在于，用于制備多樣性的a-氨基硼酸衍生物。
【文檔編號】C07D471/04GK103483267SQ201210195065
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2012年6月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月13日
【發(fā)明者】孫智華, 范爾康 申請人:上海賽迦化工產(chǎn)品有限公司