專利名稱：一種對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的合成，特別涉及一種抗生素藥物中間體的合成，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
對羥基苯甘氨酸甲酯是抗生素的重要中間體，用于合成P -內(nèi)酰胺類半合成抗菌素的側(cè)鏈?，F(xiàn)有技術(shù)中公開了以對羥基苯甘氨酸與甲醇在亞硫酰氯存在下制備對羥基苯甘 氨酸甲酯，該方法在亞硫酰氯操作中產(chǎn)生大量的氯化氫氣體，對設(shè)備耐腐蝕性提出更高要求，給環(huán)保帶來一定的壓力。Michele Penso 等(European Journal of Organic Chemistry, (23), 2003)報(bào)道了對羥基苯甘氨酸和無水甲醇在氯化氫氣體存在下酯化得到對羥基苯甘氨酸甲酯。該方法所用氯化氫揮發(fā)性強(qiáng)，設(shè)備腐蝕性大，使用過程中形成大量酸霧，給周圍環(huán)境帶來一定的負(fù)面影響。W02005085232公開了對羥基苯甘氨酸甲醇溶液在濃硫酸作用下生產(chǎn)對羥基苯甘氨酸甲酯，由于濃硫酸具有強(qiáng)氧化性和腐蝕性，使反應(yīng)副產(chǎn)物增多，設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，三廢處理較麻煩，不適合商業(yè)化生產(chǎn)。CN200880022901. 3公開了對羥基苯甘氨酸在濃鹽酸和2，2_ 二甲氧基丙烷存在下反應(yīng)得到對羥基苯甘氨酸甲酯，該方法采用的甲基化試劑2，2-二甲氧基丙烷具有刺激性，原料成本和運(yùn)輸成本高，不適合商業(yè)化生產(chǎn)。綜上，已有技術(shù)中存在生產(chǎn)成本高，收率低，操作繁瑣，環(huán)保壓力大，收率低等缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種生產(chǎn)成本低，收率高，操作簡便，對環(huán)境友好的適合工業(yè)化生產(chǎn)的對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法，得到的產(chǎn)品純度高，易于運(yùn)輸和儲(chǔ)存。一種對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法，包括對羥基苯甘氨酸或其鹽和甲醇在固體酸存在下進(jìn)行反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，經(jīng)后處理得到對羥基苯甘氨酸甲酯。本發(fā)明利用固體酸獨(dú)特的酸性以及與甲醇不互溶的特性，在酯化反應(yīng)結(jié)束后，通過固液分離，回收固體酸；回收的固體酸可以套用。所述的固體酸為酸性樹脂或雜多酸。所述的酸性樹脂選自D061型樹脂、D081型樹脂、732型強(qiáng)酸性樹脂。所述的雜多酸選自硅鎢酸、磷鎢酸、鍺鎢酸、鑰鎢酸、磷鑰酸、硅鑰酸。所述雜多酸優(yōu)選負(fù)載在活性炭上；活性炭負(fù)載雜多酸的制備可參考劉曉娣發(fā)表的“活性炭負(fù)載雜多酸催化劑的研究進(jìn)展”(《廣州化學(xué)》2007年9月第32卷第3期)。所述雜多酸在活性碳上的負(fù)載量可通過ICP離子發(fā)射光譜儀檢測負(fù)載體上的金屬含量，再換算成雜多酸的質(zhì)量后得到。相關(guān)文獻(xiàn)可參考“炭化樹脂負(fù)載雜多酸催化劑的制備和表征”(《催化學(xué)報(bào)》1998年3月第19卷第2期)、“合成鑰釩磷雜多酸的新方法及其催化性能”(《化工進(jìn)展》2005年第25卷第10期)。本發(fā)明所述的對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法中，所述對羥基苯甘氨酸鹽可以通過對羥基苯甘氨酸與酸反應(yīng)得到；所述的酸為鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸等，優(yōu)選為鹽酸。所述的對羥基苯甘氨酸可以是消旋體，也可以是手性異構(gòu)體。本發(fā)明所述的對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法中，反應(yīng)原料的用量并沒有嚴(yán)格的限定，一般按照化學(xué)反應(yīng)計(jì)量比進(jìn)行投料；過量的甲醇有利于酯化反應(yīng)的進(jìn)行，還可以作為反應(yīng)的溶劑；但甲醇過量太多會(huì)稀釋反應(yīng)液中對羥基苯甘氨酸的濃度，也會(huì)造成甲醇的浪費(fèi)；優(yōu)選對羥基苯甘氨酸或其鹽和甲醇的摩爾比為I : 10 50。 本發(fā)明所述的對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法中，固體酸催化劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，固體酸可以容易地回收、套用，即使用量較多也不會(huì)浪費(fèi)；固體酸的用量較多，可增大反應(yīng)速率；固體酸的用量較少，需要較長的反應(yīng)時(shí)間；優(yōu)選對羥基苯甘氨酸或其鹽和酸性樹脂的質(zhì)量比為I : 0.1 10，對羥基苯甘氨酸或其鹽和雜多酸的質(zhì)量比為I 0. 01 I。本發(fā)明所述的對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法中，反應(yīng)溫度為50 80°C，優(yōu)選60 70。。。本發(fā)明所述的對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法中，所述的后處理包括冷卻反應(yīng)液，過濾回收固體酸；液相減壓濃縮，濃縮物溶于水，用堿中和至PH為7.0 9.0，過濾，烘
干得對羥基苯甘氨酸甲酯。所述的堿為無機(jī)堿，選自氨水、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。本發(fā)明所述的對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法中，所述的雜多酸優(yōu)選為磷鑰酸，其酸性在雜多酸中相對適中，既能保證反應(yīng)體系的酸性，同時(shí)減少對設(shè)備的腐蝕。所述的酸性樹脂優(yōu)選為732型強(qiáng)酸性樹脂，反應(yīng)更加完全且副反應(yīng)少。所述的后處理所用的堿優(yōu)選為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀，減少對設(shè)備的腐蝕。本發(fā)明合成方法中各步反應(yīng)原料易得，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物純度高，操作工藝簡單，成本低，生產(chǎn)不用特殊設(shè)備，后處理簡單，環(huán)境污染小，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式為了更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合具體實(shí)施例作進(jìn)一步的說明，但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。實(shí)施例I按照對羥基苯甘氨酸甲醇摩爾比為I : 25，對羥基苯甘氨酸硅鎢酸質(zhì)量比為I 0.2，進(jìn)行如下反應(yīng)將活性炭浸潰于硅鎢酸的飽和水溶液中，攪拌10-12小時(shí)，過濾得到濕品，于110°C下烘干備用。將50g對羥基苯甘氨酸與甲醇混合，攪拌均勻，加入I當(dāng)量鹽酸，室溫下攪拌0. 5小時(shí)，再加入活性炭負(fù)載的硅鎢酸，升溫至60 65°C反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后，降溫冷卻，抽濾除去硅鎢酸，減壓濃縮濾液除去多余甲醇，濃縮液加入200ml水溶解，用氨水中和至PH= 7，過濾，干燥得對羥基苯甘氨酸甲酯49g，收率90.5% (以對羥基苯甘氨酸計(jì))，HPLC純度為99. 8%。1H-NmrGoomHz, [D6]DMS0，25 °C ) 8 =3.32 (br. s, 2H, NH2), 3. 57 (s, 3H, C00CH3),4. 38(s，lH，2-H)，6. 70 (dd，3JH,H = 6. 5，4JH,H = 2. 0Hz，2H，4_H)，7. 15 (dd，3JH,H = 6. 6，4JH,H =
I.97Hz，2H，5-H)，9. 36 (S, 1H, OH) ppm.實(shí)施例2按照對羥基苯甘氨酸甲醇摩爾比為I : 50，對羥基苯甘氨酸磷鑰酸質(zhì)量比為 I I，進(jìn)行如下反應(yīng)如實(shí)施例I的方法制備活性炭負(fù)載的磷鑰酸備用。將50g對羥基苯甘氨酸與甲醇混合，攪拌均勻，加入I當(dāng)量三氟乙酸，室溫?cái)嚢鐸小時(shí)，加入活性炭負(fù)載的磷鑰酸，升溫至75 80°C反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后，降溫冷卻，抽濾除去磷鑰酸，減壓濃縮濾液除去多余甲醇，濃縮液加入200ml水溶解，用碳酸氫鈉水溶液中和至PH= 7.5，過濾，干燥得對羥基苯甘氨酸甲酯51g，收率94.3% (以對羥基苯甘氨酸計(jì))，HPLC純度為99. 5%。實(shí)施例3按照對羥基苯甘氨酸甲醇摩爾比為I : 30，對羥基苯甘氨酸磷鎢酸質(zhì)量比為I 0.8，進(jìn)行如下反應(yīng)按照實(shí)施例I的方法制備活性炭負(fù)載的磷鎢酸備用。 將50g對羥基苯甘氨酸與甲醇混合，攪拌均勻，滴加0. 5當(dāng)量硫酸，室溫?cái)嚢?0分鐘，加入活性炭負(fù)載的磷鎢酸，升溫至50 55°C反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后，降溫冷卻，抽濾去除磷鎢酸，減壓濃縮除去多余甲醇，濃縮液加入200ml水溶解，用氫氧化鈉水溶液中和至PH = 8.5，抽濾，干燥得對羥基苯甘氨酸甲酯50g，收率92.4% (以對羥基苯甘氨酸計(jì))，HPLC純度為99. 6%。實(shí)施例4按照對羥基苯甘氨酸甲醇摩爾比為I : 20，對羥基苯甘氨酸鍺鎢酸質(zhì)量比為I 0.8，進(jìn)行如下反應(yīng)按照實(shí)施例I的方法制備活性炭負(fù)載的鍺鎢酸備用。將50g對羥基苯甘氨酸與甲醇混合，攪拌均勻，加入I當(dāng)量甲磺酸，室溫?cái)嚢?5分鐘，加入活性炭負(fù)載的鍺鎢酸，升溫至65 70°C反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后，降溫冷卻，抽濾去除鍺鎢酸，減壓濃縮除去多余甲醇，濃縮液加入200ml水溶解，用碳酸鉀水溶液中和至PH = 9.0，抽濾，干燥得對羥基苯甘氨酸甲酯52g，收率96. 1% (以對羥基苯甘氨酸計(jì))，HPLC純度為99.8%。實(shí)施例5按照對羥基苯甘氨酸甲醇摩爾比為I : 35，對羥基苯甘氨酸鍺鎢酸(套用)質(zhì)量比為I : 0.5,進(jìn)行如下反應(yīng)將50g對羥基苯甘氨酸與甲醇混合，攪拌均勻，加入I當(dāng)量鹽酸，攪拌30分鐘，力口入實(shí)施例4中回收活性炭負(fù)載的鍺鎢酸，升溫至55 60°C反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后，降溫冷卻，抽濾去除鍺鎢酸，減壓濃縮除去多余甲醇，濃縮液加入200ml水溶解，用碳酸鉀水溶液中和至PH = 8.8，抽濾，干燥得對羥基苯甘氨酸甲酯51g，收率94.3% (以對羥基苯甘氨酸計(jì))，HPLC純度為99. 7%。實(shí)施例6按照對羥基苯甘氨酸甲醇摩爾比為I : 30，對羥基苯甘氨酸732型強(qiáng)酸性樹脂質(zhì)量比為I : 0.2，進(jìn)行如下反應(yīng)將50g對羥基苯甘氨酸與甲醇混合，攪拌均勻，加入732型強(qiáng)酸性樹脂，升溫至65 70°C反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后，降溫冷卻，抽濾將樹脂過濾分離。向分離得到的樹脂中加入200ml水，再用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH = 9，過濾除去樹脂，水相加入10%的鹽酸調(diào)節(jié)pH = 7 8，抽濾，干燥得對羥基苯甘氨酸甲酯52g，收率96. 1% (以對羥基苯甘氨酸計(jì))，HPLC純度為99. 9%。實(shí)施例7·
按照對羥基苯甘氨酸甲醇摩爾比為I : 45，對羥基苯甘氨酸D061型樹脂質(zhì)量比為I : 8,進(jìn)行如下反應(yīng)將50g對羥基苯甘氨酸與甲醇混合，攪拌均勻，加入D061型樹脂，升溫至65 70°C反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后，降溫冷卻，抽濾將樹脂過濾分離。向分離得到的樹脂中加入200ml水，再用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH = 9，過濾除去樹脂，水相加入10%的鹽酸調(diào)節(jié)pH = 7 8，抽濾，干燥得對羥基苯甘氨酸甲酯50g，收率92. 4% (以對羥基苯甘氨酸計(jì))，HPLC純度為99.6%。實(shí)施例8按照對羥基苯甘氨酸甲醇摩爾比為I : 25，對羥基苯甘氨酸D081型樹脂質(zhì)量比為I : 5,進(jìn)行如下反應(yīng)將50g對羥基苯甘氨酸與甲醇混合，攪拌均勻，加入D081型樹脂，升溫至65 70°C反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后，降溫冷卻，抽濾將樹脂過濾分離。向分離得到的樹脂中加入200ml水，再用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH = 9，過濾除去樹脂，水相加入10%的鹽酸調(diào)節(jié)PH= 7 8，抽濾，干燥得對羥基苯甘氨酸甲酯51g，收率94.3% (以對羥基苯甘氨酸計(jì))，HPLC純度為99. 7%。需要說明的是，在本發(fā)明中提及所有文獻(xiàn)在本申請中引用作為參考，如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)應(yīng)用作為參考那樣；此外應(yīng)理解，以上所述是本發(fā)明的具體實(shí)施例及所運(yùn)用的技術(shù)原理，在閱讀了本發(fā)明的上述內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明做各種修改而不背離本發(fā)明的精神和范圍，這些等同形式的修改同樣落在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法，包括對羥基苯甘氨酸或其鹽和甲醇在固體酸存在下反應(yīng)，經(jīng)后處理得到對羥基苯甘氨酸甲酯。
2.如權(quán)利要求I所述的對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法，其特征在于所述的固體酸為酸性樹脂或雜多酸。
3.如權(quán)利要求2所述的對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法，其特征在于所述的酸性樹脂選自D061型樹脂、D081型樹脂或732型強(qiáng)酸性樹脂；所述的雜多酸選自硅鎢酸、磷鎢酸、鍺鎢酸、鑰鎢酸、磷鑰酸或硅鑰酸。
4.如權(quán)利要求2或3所述的對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法，其特征在于所述的雜多酸負(fù)載在活性炭上。
5.如權(quán)利要求I所述的對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法，其特征在于所述對羥基苯甘氨酸鹽通過對羥基苯甘氨酸與酸反應(yīng)得到，所述的酸為鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸。
6.如權(quán)利要求I所述的對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法，其特征在于所述對羥基苯甘氨酸或其鹽和甲醇的摩爾比為I : 10 50。
7.如權(quán)利要求I所述的對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法，其特征在于所述的對羥基苯甘氨酸或其鹽和酸性樹脂的質(zhì)量比為I : 0. I 10 ;所述的對羥基苯甘氨酸或其鹽和雜多酸的質(zhì)量比為I : 0. 01 I。
8.如權(quán)利要求I所述的對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法，其特征在于所述的反應(yīng)溫度為 50 80°C。
9.如權(quán)利要求I所述的對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法，其特征在于所述的后處理包括將反應(yīng)液冷卻，過濾回收固體酸；液相減壓濃縮，濃縮物溶于水，用堿中和至pH為7. 0 9. 0，過濾，烘干得對羥基苯甘氨酸甲酯。
10.如權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法，其特征在于所述的固體酸在反應(yīng)結(jié)束后回收，套用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法，以對羥基苯甘氨酸或其鹽為起始原料，在固體酸存在下與甲醇反應(yīng)，經(jīng)后處理得到對羥基苯甘氨酸甲酯。本發(fā)明方法制備對羥基苯甘氨酸甲酯原料易得，操作簡便，成本低，收率高，產(chǎn)品純度高，適合商業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C227/18GK102718672SQ20121019638
公開日2012年10月10日 申請日期2012年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月11日
發(fā)明者莊程翰, 朱鵬, 樓軍軍, 沈天豐, 申屠陽, 肖智力, 靳小舜 申請人:浙江普洛醫(yī)藥科技有限公司