專利名稱：一種釕金屬配合物的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種釕金屬配合物的合成方法。
背景技術：
惡性腫瘤是危害人類最嚴重的疾病之一，其致死率居各項疾病的第一位，目前仍呈上升趨勢?；熓侵委熌[瘤的重要手段。尋找高效的抗腫瘤藥物是藥物研發(fā)一個最活躍的領域。60年代末，隨著順鉬(II )抗癌作用的發(fā)現(xiàn)及臨床應用，開始了金屬鉬配合物作為抗腫瘤藥物的研究。但是鉬類藥物的抗腫瘤譜比較窄，而且在治療過程中會產(chǎn)生明顯毒副作用及腫瘤產(chǎn)生抗藥性。目前很多研究者轉向對非鉬類過渡金屬(如釕、鎵、金)的抗腫瘤研究，釕及其配合物在抗腫瘤研究中顯示了高效、低毒。國際上普遍認為釕和釕的配合物屬于低毒性，容易吸收并在體內很快排泄，將成為最有前途的抗腫瘤藥物之一。釕配合物和 其他金屬抗腫瘤藥物相比，具有更高的活性和更小的毒副作用，具有廣闊的發(fā)展前景，是一種潛在的抗腫瘤藥物。1999年至今以來，有兩種釕配合物分別是NAMI-A和KP1019先后進入臨床試驗階段。釕配合物主要是單核配合物，主要有氨(亞胺)類、多吡啶類、乙二胺四乙酸類、二甲亞砜類等4類?，F(xiàn)在，研究者進一步拓寬配體的種類，設計其它新配體的單核或多核配合物。我們主要設計和合成多吡啶類配合物，并進行抗腫瘤活性篩選。已經(jīng)篩選到較強抗腫瘤活性的新型釕金屬配合物。其應用開發(fā)具有廣闊的前景。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種釕金屬配合物的合成方法。本發(fā)明所采取的技術方案是
一種釕金屬配合物的合成方法，包括以下步驟
1)將鄰菲啰啉二酮和1，2-二氨-4-硝基苯在溶劑存在下進行縮合脫水反應，得到產(chǎn)物后進行純化；
2)在催化劑、溶劑存在的情況下，用還原劑將步驟I)所得產(chǎn)物結構上的硝基還原為胺基，將所得產(chǎn)物分離干燥；
3)將cis-[Ru(dmp)2Cl2] 2H20與步驟2)得到的產(chǎn)物混合在溶劑中，回流反應2_4小時，冷卻至室溫，減壓除溶劑，加水、加高氯酸鈉，得到沉淀、過濾，將沉淀洗滌干燥并用乙腈溶解，用中性氧化鋁裝柱，上樣，再用淋洗劑進行洗脫，收集紅色組分，除去溶劑得到產(chǎn)物。步驟I)中，鄰菲啰啉二酮、1，2- 二氨-4-硝基苯、溶劑三者的用量比為lmmol:lmmol:70_90ml。步驟2)中，所用催化劑為鈀碳。步驟2)中，所用還原劑為水合肼。步驟2)中，溶劑與步驟I)中的鄰菲啰啉二酮的用量比為500-700ml: lmmol。步驟2)中，水合肼用量與步驟I)中的鄰菲啰啉二酮的用量比為20-30ml: lmmol。
步驟3)中，cis-[Ru(dmp)2Cl2] 2H20、步驟2)得到的產(chǎn)物、溶劑三者的用量比為lmmol:(1-1. 5)mmol:130-150mlo步驟3)中，所述溶劑為乙二醇或丙二醇。所述的淋洗劑為甲苯與乙腈體積比為I: 3的混合物。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明合成的化合物對A549 (人肺癌上皮細胞)和SKBR-3(人乳腺癌細胞)的增殖具有很強的抑制作用，其具有成為抗腫瘤的治療藥物的前景。


圖I為配合物對細胞A549和SKBR-3細胞增殖的抑制作用圖。圖2為對照組的熒光染色檢測細胞凋亡圖。
圖3為實驗組的熒光染色檢測細胞凋亡圖。下面結合具體實施例對本發(fā)明做進一步的說明
實施例I :
本實驗合成adppz配體
配體adppz的制法將0. 5mmol鄰菲P羅啉二酮,0. 5mmol的1，2-二氨-4-硝基苯在40ml乙醇中回流4h(反應溫度為80-85°C )，冷卻至室溫，抽濾，用水洗滌，得黃色固體，真空干燥。所得固體用300ml乙醇溶解，加0. 2g鈀碳和IOml水合肼，還原反應4h(反應溫度為80-85°C )，冷卻至室溫，旋轉蒸發(fā)除去80-90vol%的溶劑，析出紅色沉淀，過濾并真空干燥得紅色粉末固體。ES-MS (CH3OH) : m/z = 298 [M + I] 1HNMR (DMS0_d6) : 8 9. 48 (d,1H, /= 8.0 Hz), 9. 43 (d, 1H, / = 8. 0 Hz)，9. 17 (d, 1H, / = 5. 0 Hz)，9. 10 (d,1H, /= 6.5 Hz), 8. 06 (d, 1H, / = 6. 5 Hz)，7. 86-7. 90 (m, 2H)，7. 50 (d, 1H, J =8.5 Hz), 7. 14 (d, 1H, / = 5. 0 Hz)，6. 55 (s, 2H)
實施例2
配合物[Ru (dmp) 2 (adppz) ] (ClO4)2 的合成取 0. 5 mmol 的 cis_[Ru(dmp)2Cl2] 2H20和0. 6 mmol的adppz混合,加70 mL乙二醇回流2h (反應溫度195-200°C ),冷卻至室溫旋轉蒸發(fā)除去80-90vol%的乙二醇，然后加入IOOml蒸餾水，再加入高氯酸鈉固體，攪拌析出紅色沉淀(高氯酸鈉的加入量為使得沉淀不再析出為止)。減壓抽濾，用水洗滌后真空干燥。用少量乙腈溶解產(chǎn)物(產(chǎn)物和乙腈的用量比為lg:3-5ml)，用中性氧化鋁裝柱，上樣，然后用V(甲苯)V(乙腈)=I: 3的洗脫液洗脫樣品，收集紅色組分，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，得紅色晶體產(chǎn)物即為[Ru (dmp) 2 (adppz)] (ClO4) 2。1HNMR (DMS0_d6) : 8 9. 34 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 9. 25 (d, 1H, / = 8. 0 Hz)，8. 94 (d, 4H, / = 8. 0 Hz)，8. 43-8. 48 (dd,4H, /=8.5，J = 7.5 Hz), 8. 26 (d, 2H, / = 8. 5 Hz)，8. 00 (d, 2H, / = 6. 0 Hz)，7. 53-7. 55 (m, 4H), 7. 51 (d, 2H, / = 5. 5 Hz)，7. 46 (d, 2H, /= 6.5 Hz), 7. 45 (d,2H, / = 5. 5 Hz), 7. 10 (d, 1H, / = 4. 5 Hz), 6. 83 (s, 2H), I. 94 (s, 6H, CH3), I. 82(s, 6H, CH3). ES-MS (CH3CN) : m/z 810.5 ([M_2C104-H]+)，405.6 ([M-2C10J2+)。本發(fā)明的合成路線示意如下
權利要求
1.ー種釕金屬配合物的合成方法，其特征在于包括以下步驟 1)將鄰菲啰啉ニ酮和1，2-ニ氨-4-硝基苯在溶劑存在下進行縮合脫水反應，得到產(chǎn)物后進行純化； 2)在催化劑、溶劑存在的情況下，用還原劑將步驟I)所得產(chǎn)物結構上的硝基還原為胺基，將所得產(chǎn)物分離干燥； 3)將cis-[Ru(dmp)2Cl2] 2H20與步驟2)得到的產(chǎn)物混合在溶劑中，回流反應2_4小時，冷卻至室溫，減壓除溶劑，加水、加高氯酸鈉，得到沉淀、過濾，將沉淀洗滌干燥并用こ腈溶解，用中性氧化鋁裝柱，上樣，再用淋洗劑進行洗脫，收集紅色組分，除去溶劑得到產(chǎn)物。
2.根據(jù)權利要求I所述的ー種釕金屬配合物的合成方法，其特征在于步驟I)中，鄰菲啰啉ニ酮、1，2-ニ氨-4-硝基苯、溶劑三者的用量比為lmmol: lmmol :70-90ml。
3.根據(jù)權利要求I所述的ー種釕金屬配合物的合成方法，其特征在于步驟2)中，所用催化劑為鈀碳。
4.根據(jù)權利要求I所述的ー種釕金屬配合物的合成方法，其特征在于步驟2)中，所用還原劑為水合肼。
5.根據(jù)權利要求2所述的ー種釕金屬配合物的合成方法，其特征在于步驟2)中，溶劑與步驟I)中的鄰菲啰啉ニ酮的用量比為500-700ml: lmmol。
6.根據(jù)權利要求2所述的ー種釕金屬配合物的合成方法，其特征在于步驟2)中，水合肼與步驟I)中的鄰菲啰啉ニ酮的用量比為20-30ml: lmmol。
7.根據(jù)權利要求I所述的ー種釕金屬配合物的合成方法，其特征在于步驟3)中，cis-[Ru(dmp)2Cl2] 2H20、步驟2)得到的產(chǎn)物、溶劑三者的用量比為lmmol: (1-1. 5)mmol:130_150mlo
8.根據(jù)權利要求I所述的ー種釕金屬配合物的合成方法，其特征在于步驟3)中，所述溶劑為こニ醇或丙ニ醇。
9.根據(jù)權利要求I所述的ー種釕金屬配合物的合成方法，其特征在于所述的淋洗劑為甲苯與こ腈體積比為I: 3的混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種釕金屬配合物的合成方法，包括以下步驟1)將鄰菲啰啉二酮和1,2-二氨-4-硝基苯在溶劑存在下進行縮合脫水反應，得到產(chǎn)物后進行純化；2)在催化劑、溶劑存在的情況下，用還原劑將步驟1)所得產(chǎn)物結構上的硝基還原為胺基，將所得產(chǎn)物分離干燥；3)將cis-[Ru(dmp)2Cl2]·2H2O與步驟2)得到的產(chǎn)物混合在溶劑中，回流反應2-4小時，冷卻至室溫，減壓除溶劑，加水、加高氯酸鈉，得到沉淀、過濾，將沉淀洗滌干燥并用乙腈溶解，用中性氧化鋁裝柱，上樣，再用淋洗劑進行洗脫，收集紅色組分，除去溶劑得到產(chǎn)物。本發(fā)明合成的化合物對A549(人肺癌上皮細胞)和SKBR-3(人乳腺癌細胞)的增殖具有很強的抑制作用，其具有成為抗腫瘤的治療藥物的前景。
文檔編號C07F15/00GK102731577SQ20121020120
公開日2012年10月17日 申請日期2012年6月18日 優(yōu)先權日2012年6月18日
發(fā)明者劉云軍, 林敢建, 梁振華, 黃宏靚 申請人:廣東藥學院