專(zhuān)利名稱(chēng)：一種制備達(dá)比加群酯的中間體及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于口服抗凝血藥達(dá)比加群酯的化學(xué)合成方法技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
達(dá)比加群酯(Dabigatran etexilate)是德國(guó)勃林格殷格翰公司開(kāi)發(fā)的新型口服抗凝血藥物。2008年4月，首先在德國(guó)和英國(guó)上市,商品名為Pradaxa,其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.如下式的化合物7
2.如權(quán)利要求I所述的化合物7，其特征在于R為1-10個(gè)碳原子的烷基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物7，其特征在于R為甲基或乙基。
4.如權(quán)利要求I所述的化合物7，其特征在于R為苯基、對(duì)甲基苯基或?qū)ο趸交?br> 5.如權(quán)利要求4所述的化合物7，其特征在于R為苯基或?qū)谆交?br> 6.權(quán)利要求1-5所述的任意化合物7的制備方法，其包括如下步驟 (1)式2化合物與式3化合物于溶劑中催化反應(yīng)得到式4化合物
7.如權(quán)利要求6所述的化合物7的制備方法，其特征在于步驟(I)所用的溶劑包括乙醇、甲醇和異丙醇。
8.如權(quán)利要求6所述的化合物7的制備方法，其特征在于步驟(I)所用的催化劑為質(zhì)子酸、路易斯酸或銨鹽。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物7的制備方法，其特征在于步驟(I)所用的催化劑為甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、二氯化錫、四氯化錫、溴化銨或氯化銨。
10.如權(quán)利要求6所述的化合物7的制備方法，其特征在于步驟(I)的反應(yīng)溫度為25 0C到使用溶劑的回流溫度。
11.如權(quán)利要求6所述的化合物7的制備方法，其特征在于步驟(2)中R為1-10個(gè)碳原子的燒基。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物7的制備方法，其特征在于步驟(2)中R為甲基或乙基。
13.如權(quán)利要求6所述的化合物7的制備方法，其特征在于步驟(2)中R為苯基、對(duì)甲基苯基或?qū)ο趸交?br> 14.權(quán)利要求1-5所述的任意化合物7的制備方法，其包括如下步驟 (I)將式2化合物與式5化合物于溶劑中催化反應(yīng)得到式6化合物，式6化合物催化氫化脫除芐基得式4化合物
15.如權(quán)利要求14所述的化合物7的制備方法，其特征在于步驟(I)得到式6化合物的反應(yīng)，所用的催化劑為質(zhì)子酸、路易斯酸或銨鹽。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物7的制備方法，其特征在于步驟(I)得到式6化合物的反應(yīng)，所用的催化劑為甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、二氯化錫、四氯化錫、溴化銨或氯化銨。
17.如權(quán)利要求14所述的化合物7的制備方法，其特征在于步驟(I)得到式6化合物的反應(yīng)，反應(yīng)溫度為25°C到使用溶劑的回流溫度。
18.如權(quán)利要求14所述的化合物7的制備方法，其特征在于步驟(I)由式6制備式4的反應(yīng)，在制備式6的反應(yīng)液中，直接加入鈀-碳催化劑，通氫氣脫出芐基得到。
19.如權(quán)利要求14所述的化合物7的制備方法，其特征在于步驟(2)中，R為1-10個(gè)碳原子的烷基。
20.如權(quán)利要求19所述的化合物7的制備方法，其特征在于步驟(2)中，R為甲基或乙基。
21.如權(quán)利要求14所述的化合物7的制備方法，其特征在于步驟(2)中，所說(shuō)的芳基R為苯基、對(duì)甲基苯基或?qū)ο趸交?br> 22.權(quán)利要求1-5所述的任意式7化合物用來(lái)制備達(dá)比加群酯。
23.如權(quán)利要求22所述的式7化合物制備達(dá)比加群酯的方法，其特征在于在堿性條件下，式7化合物與式8化合物縮合反應(yīng)得到式I化合物
24.如權(quán)利要求23所述的式7化合物制備達(dá)比加群酯的方法，其特征在于使用的堿為機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿，有機(jī)堿選自三乙胺、二異丙基乙基胺或吡啶等；無(wú)機(jī)堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸 氫鉀或碳酸氫鈉。
全文摘要
本發(fā)明屬于制備達(dá)比加群酯的方法技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供了如下式7的新中間體化合物，利用該中間體一步反應(yīng)就可以高收率的得到目標(biāo)化合物達(dá)比加群酯。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明專(zhuān)利提供的達(dá)比加群酯的制備方法采用的試劑價(jià)格便宜，各步反應(yīng)時(shí)間短，收率高，條件溫和，中間體純化方便，無(wú)疑是一種高收率低成本制備達(dá)比加群酯的優(yōu)良方法。
文檔編號(hào)C07D401/12GK102850327SQ20121020399
公開(kāi)日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2012年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月19日
發(fā)明者鄒強(qiáng), 侯建, 王國(guó)平 申請(qǐng)人:上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司, 上?，F(xiàn)代制藥海門(mén)有限公司