專利名稱：甲磺酸伊馬替尼中間體的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及有機合成方法設計及其原料藥和中間體制備技術，特別涉及一種甲磺酸伊馬替尼中間體的制備方法。
背景技術：
甲磺酸伊馬替尼是由瑞士諾華公司研發(fā)的酪氨酸激酶抑制劑類藥物，用于治療慢性骨髓性白血病(CML)和胃腸道間質(zhì)細胞腫瘤(GIST)。伊馬替尼作為首個上市的分子靶向治療藥物，開創(chuàng)了腫瘤分子靶向治療的時代，被譽為里程碑式的發(fā)現(xiàn)。甲磺酸伊馬替尼分別于2001年和2002年以Glivec (格列衛(wèi))在美國和中國上市。甲磺酸伊馬替尼的藥用活性成分為伊馬替尼，化學名為4-[(4_甲基-I-哌嗪)甲基]-N-[(4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺，分子式如下
權利要求
1.一種甲磺酸伊馬替尼中間體N-(2-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(I)的制備方法，
2.根據(jù)權利要求I所述的甲磺酸伊馬替尼中間體N-(2-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2_嘧啶胺(I)的制備方法，其特征在于所述2-溴-4-氨基-甲苯(III)的氨基保護基R為下列之一芐基、三苯甲基、對甲苯磺?；?、芴甲氧羰?；?、叔丁氧羰基、芐氧羰基及?；?COR1)。
3.根據(jù)權利要求2所述的甲磺酸伊馬替尼中間體N-(2-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2_嘧啶胺(I)的制備方法，其特征在于所述?；?COR1)中的Rl為下列之一 1-10個碳的脂肪燒基、苯基、取代苯基節(jié)基、取代節(jié)基或乙酸基。
4.根據(jù)權利要求I所述的甲磺酸伊馬替尼中間體N-(2-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2_嘧啶胺(I)的制備方法，其特征在于所述縮合反應的縛酸劑為下列之一碳酸鉀、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉、三乙胺、吡啶、4-甲基吡啶、或N，N-二甲基乙二胺。
5.根據(jù)權利要求I所述的甲磺酸伊馬替尼中間體N-(2-氨基-2-甲基苯基)-4- (3-吡啶基)-2_嘧啶胺(I)的制備方法，其特征在于所述縮合反應的催化劑為銅或亞銅的無機鹽。
6.根據(jù)權利要求I所述的甲磺酸伊馬替尼中間體N-(2-氨基-2-甲基苯基)-4- (3-吡啶基)-2_嘧啶胺(I)的制備方法，其特征在于所述縮合反應的溶劑為下列之一異丙醇、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、或二氧六環(huán)。
7.根據(jù)權利要求I所述的甲磺酸伊馬替尼中間體N-(2-氨基-2-甲基苯基)-4- (3-吡啶基)-2_嘧啶胺(I)的制備方法，其特征在于反應溫度為60-140° C。
8.根據(jù)權利要求I所述的甲磺酸伊馬替尼中間體N-(2-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2_嘧啶胺(I)的制備方法，其特征在于所述強酸為下列之一濃鹽酸、濃硫酸、醋酸或三氟醋酸。
9.根據(jù)權利要求I所述的甲磺酸伊馬替尼中間體N-(2-氨基-2-甲基苯基)-4- (3-吡啶基)-2-嘧啶胺(I)的制備方法，其特征在于所述強堿為下列之一氫氧化鉀、氫氧化鈉、 碳酸鉀或碳酸銫。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種甲磺酸伊馬替尼中間體N-(2-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(I)的制備方法，包括如下步驟用4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺(II)和2-溴-4-氨基-甲苯(III)通過一鍋煮進行縮合反應，然后通過強酸或弱堿脫除所述2-溴-4-氨基-甲苯(III)的氨基保護基，即可一步生成所述甲磺酸伊馬替尼中間體N-(2-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(I)，該制備方法使得伊馬替尼的制造步驟明顯減少，成本大幅降低。
文檔編號C07D401/04GK102796074SQ20121020626
公開日2012年11月28日 申請日期2012年6月21日 優(yōu)先權日2012年6月21日
發(fā)明者許學農(nóng), 張青, 舒亮, 包志堅, 張佳生, 張愛青 申請人:蘇州立新制藥有限公司