專利名稱：微波水解法水解α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙腈制備甲基多巴的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明技術(shù)領(lǐng)域?qū)儆诨瘜W(xué)合成藥物甲基多巴[Methyldopa, a-甲基-(3,4-二輕基苯基)-a -氨基丙酸，下同]或合成手性藥物L(fēng)-甲基多巴[L-methyldopa , L-a -甲基-(3，4_ 二羥基苯基)-a_氨基丙酸，下同]中的關(guān)鍵步驟之一微波法腈基水解和脫甲基水解反應(yīng)；SP a -甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-a-氨基丙腈或L-a-甲基-(3，4_ 二甲氧基苯_ - a -氨基丙腈經(jīng)微波法腈基水解和脫甲基水解制備甲基多巴或L-甲基多巴的化學(xué)反應(yīng)。
背景技術(shù)：
L-甲基多巴是生物體內(nèi)兒茶酚胺類激素，為脫羧酶抑制劑[SLETA INGER M,CHEMERDA J M, W BOLL INGER F. Potent decarboxylase inhibitors, analogs ofmethyldopa [ J ] J Med Chem, 1963，6 (2) : 1012103.],具有抗高血壓作用，臨床上用以治療高血壓[XU J M, ZHENG H J. Clinical application and evaluation ofmethyldopa[ J ]. Chin J New Drugs Clin Rem (中國(guó)新藥與臨床雜志)，1990，9(6) : 367-369. ]。L-甲基多巴也是治療帕金森氏病的主要藥物之一 [Bronstein，J. M.，Stereotactic Pallidotomy in the Treatment of Parkinson Disease, Archives ofNeurology, (1999). 56, 1064-1069.]。合成L-甲基多巴或甲基多巴，常用以藜蘆酮(3，4_ 二甲氧基苯丙酮，下同)為主要原料的氨基丙腈合成路線。以藜蘆酮為原料，與氰化鈉和氯化銨等反應(yīng)后制備得到DL-a -甲基-(3，4-二甲氧基苯基)_ a-氨基丙腈(或鹽酸鹽)，經(jīng)DL-a -甲基-(3，4_ 二甲氧基苯基)-a -氨基丙腈(或鹽酸鹽)的腈基水解和脫甲基水解后得到甲基多巴。DL- a -甲基-(3，4- 二甲氧基苯基)-a-氨基丙腈(或鹽酸鹽)經(jīng)拆分后，得到L- a -甲基-(3，4- 二甲氧基苯基)-a -氨基丙腈(或鹽酸鹽)[拆分的另一對(duì)映體D- a -甲基-(3，4_ 二甲氧基苯基)-a -氨基丙腈(或鹽酸鹽)經(jīng)消旋后再重復(fù)利用]，L- a -甲基-(3，4- 二甲氧基苯基)-a -氨基丙腈(或鹽酸鹽)經(jīng)腈基水解和脫甲基水解后得到L-甲基多巴。上述以藜蘆酮(3，4_ 二甲氧基苯丙酮，下同)為主要原料的合成路線亦稱藜蘆酮法(也有文獻(xiàn)稱藜蘆醛法，合成路線見(jiàn)下式)。
權(quán)利要求
1.一種微波法從DL- a -甲基-(3，4- 二甲氧基苯基)-a -氨基丙腈(或鹽酸鹽)、L-2-氨基-3- (3，4_ 二甲氧基苯基)-2_甲基-丙腈(或鹽酸鹽)制備甲基多巴或L-甲基多巴的方法，其特征是在不同的微波輻射功率和時(shí)間下，酰胺水解和脫甲基水解的二步反應(yīng)，可在微波輻射條件下合并進(jìn)行，微波法酰胺水解和脫甲基水解可使用低濃度的鹽酸或氫溴酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的微波法從DL-a-甲基-(3，4_二甲氧基苯基)-a-氨基丙臆(或鹽酸鹽)、L_2_氛基_3_ (3,4-二甲氧基苯基)_2_甲基-丙臆(或鹽酸鹽)制備甲基多巴或L-甲基多巴的方法，其特征是DL- a -甲基-(3，4- 二甲氧基苯基)-a -氨基丙腈(或鹽酸鹽)、L_2_氛基_3_ (3,4-二甲氧基苯基)_2_甲基-丙臆(或鹽酸鹽)臆基水解在低溫下進(jìn)行，具體反應(yīng)條件如下 1)低溫腈基水解的最佳溫度為_(kāi)5 4°C； 2)腈基低溫水解需劇烈攪拌，攪拌器采用旋漿式攪拌器。攪拌速度為100(T1500rpm； 3)水解使用的酸為9°/Tl8%濃鹽酸或129^24%氫溴酸(質(zhì)量/體積比)； 4)腈基低溫水解使用99^18%的濃鹽酸時(shí)，與DL-2-氨基-3-(3，4_ 二甲氧基苯基)_2_甲基_丙臆(鹽酸鹽)或L_2_氛基-3- (3,4- 二甲氧基苯基)-2-甲基_丙臆(鹽酸鹽)的摩爾比為6 7:1 ; 5)腈基低溫水解使用129^24%的氫溴酸時(shí)，與DL-2-氨基-3-(3，4_ 二甲氧基苯基)_2_甲基_丙臆(鹽酸鹽)或L_2_氛基-3- (3,4- 二甲氧基苯基)-2-甲基_丙臆(鹽酸鹽)的摩爾比為6 7: I。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的微波法從DL-a-甲基-(3，4_二甲氧基苯基)-a-氨基丙臆(或鹽酸鹽)、L_2_氛基-3- (3,4- 二甲氧基苯基)-2-甲基_丙臆(或鹽酸鹽)制備甲基多巴或L-甲基多巴的方法，其特征是DL-a-甲基-(3，4_ 二甲氧基苯基)-a-氨基丙酸、L-a -甲基-(3，4- 二甲氧基苯基)_ a -氨基丙酸可在微波輻射下，使用酸同時(shí)進(jìn)行酰胺水解和脫甲基水解的二步反應(yīng)，具體反應(yīng)條件如下 1)微波輻射功率為25(T700瓦；時(shí)間為5 15分鐘； 2)使用的酸為129^24%氫溴酸(質(zhì)量/體積比)或99^18%鹽酸(質(zhì)量/體積比)； 3)水解完成后，需分二步用氨水調(diào)整溶液的pH值至pH值恒定到6； 4)DL-2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-丙酸(鹽酸鹽)或L-2-氨基-3- (3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-丙酸(鹽酸鹽)固體可用丙酮洗滌； 5)DL-2-氨基-3-(3，4_ 二甲氧基苯基)-2-甲基-丙酸(鹽酸鹽)或L-2-氨基-3- (3，4- 二甲氧基苯基)-2-甲基-丙酸(鹽酸鹽)固體可在4(T70°C干燥。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2或3所述的微波法從DL-a -甲基-(3，4- 二甲氧基苯基)-a -氨基丙臆(或鹽酸鹽)、L_2_氛基-3- (3,4- 二甲氧基苯基)-2-甲基_丙臆(或鹽酸鹽)制備甲基多巴或L-甲基多巴的方法，其特征是水解反應(yīng)完成后，需在后處理產(chǎn)物前直接向反應(yīng)混合物緩緩?fù)ㄈ隢2,同時(shí)減壓蒸餾抽除過(guò)量的HCl或氫溴酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的微波法從DL-a-甲基-(3，4_二甲氧基苯基)-a-氨基丙臆(或鹽酸鹽)、L_2_氛基-3- (3,4- 二甲氧基苯基)-2-甲基_丙臆(或鹽酸鹽)制備甲基多巴或L-甲基多巴的方法，其特征是DL-2-氨基-3- (3，4_ 二甲氧基苯基)-2-甲基-丙酸(鹽酸鹽)或L-2-氨基-3- (3,4- 二甲氧基苯基)-2-甲基-丙酸(鹽酸鹽)可用水作重結(jié)晶溶劑，活性炭作脫色劑，在8(T90°C時(shí)重結(jié)晶，純度可達(dá)99. 8%以上。
全文摘要
本發(fā)明技術(shù)領(lǐng)域?qū)儆诨瘜W(xué)合成藥物甲基多巴[Methyldopa，α-甲基-(3，4-二羥基苯基)-α-氨基丙酸，下同] 或合成手性藥物L(fēng)-甲基多巴[L-methyldopa ，L-α-甲基-(3，4-二羥基苯基)-α-氨基丙酸，下同]中的關(guān)鍵步驟之一微波法腈基水解和脫甲基水解反應(yīng)；即α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙腈或L-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙腈經(jīng)微波法腈基水解和脫甲基水解制備甲基多巴或L-甲基多巴的化學(xué)反應(yīng)。本發(fā)明微波水解法由于使用了低濃度的鹽酸或氫溴酸，從而降低了能源和經(jīng)濟(jì)成本，減少了酸廢水排放，減少了副產(chǎn)物，提高了產(chǎn)物的純度和產(chǎn)量。
文檔編號(hào)C07C229/36GK102702004SQ20121020813
公開(kāi)日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2012年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月21日
發(fā)明者徐偉亮, 徐子河, 汪靜, 黃有明 申請(qǐng)人:浙江手心醫(yī)藥化學(xué)品有限公司