β-蒿甲醚多晶型物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及β-蒿甲醚多晶型物及其制備方法。具體地，本發(fā)明公開了一種β-蒿甲醚A型多晶型物的制備方法，包括步驟：將水以一定速度加入到含β-蒿甲醚的溶液中，然后進行析晶，從而得到β-蒿甲醚A型多晶型物。所述方法操作簡便，經(jīng)濟成本低。本發(fā)明還公開了β-蒿甲醚C型多晶型物及其制備方法。所述新型多晶型物制備簡便，適合工業(yè)化生產(chǎn)，適合用于藥物。
【專利說明】β-蒿甲醚多晶型物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地，涉及β-蒿甲醚多晶型物及其制備方法?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]瘧疾是當(dāng)今世界發(fā)病率最高、危害最重的蚊媒傳染病，尤其是惡性瘧，至今仍威脅著熱帶、亞熱帶國家居民的健康。自20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)惡性瘧原蟲對抗瘧藥氯喹產(chǎn)生抗藥性至今，抗藥性惡性瘧原蟲已遍布于全球的惡性瘧流行區(qū)，且抗藥性強度不斷增強。
[0003]蒿甲醚對瘧原蟲紅內(nèi)期有強大且迅速的殺滅作用，能迅速控制其臨床發(fā)作及癥狀。目前蒿甲醚的作用機制，主要是干擾瘧原蟲的表膜-線粒體功能，影響瘧原蟲紅內(nèi)期的超微結(jié)構(gòu)，阻斷瘧原蟲的營養(yǎng)攝取，使原蟲損失大量胞漿和營養(yǎng)物質(zhì)而迅速死亡。
[0004]蒿甲醚是青蒿素的衍生物，是由我國自主研發(fā)的抗瘧疾特效藥，且其在中國傳統(tǒng)中藥學(xué)的基礎(chǔ)上發(fā)明的制劑復(fù)方蒿甲醚已經(jīng)在國際上獲得廣泛認(rèn)可，在全球79個國家獲得藥物銷售注冊，2002年列入WHO基本藥物核心目錄，截至2005年底已被26個亞非國家指定為瘧疾治療一線用藥。
[0005]蒿甲醚有α-蒿甲醚和蒿甲醚兩個差向異構(gòu)體，具有抗瘧活性的主要是β_ 蒿甲醚。HermanJ.C.Yeh, Arnold Bross 1..Xuan-de Luo 等在 Helvetica ChimicaActa, 67, (1984)，1515-1522中報道了 β -蒿甲醚A型單晶的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，該文獻只報道了培養(yǎng)A型單晶的溶劑為己烷，沒有報道適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。
[0006]陳亮維等在中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2000，31(10)，450-453中報道了 β-蒿甲醚存在A型和B型兩種晶型，并報道了 A型結(jié)晶具有如下特征峰2 Θ值:9.69° ,10.20° ,10.96°、
11.31。,13.90° ,14.20° ,17.06° ,17.77° ,18.62° ,19.43° ,20.00° 和 20.37。，也沒有報道A型晶體的制備方法。
[0007]現(xiàn)有的兩種晶體中，A型結(jié)晶的穩(wěn)定性好，但目前市場上的蒿甲醚產(chǎn)品都是A型結(jié)晶和B型結(jié)晶的混晶，沒有很純的A型結(jié)晶產(chǎn)品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的之一在于提供一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的、高純度的蒿甲醚A型多晶型物的制備方法。
[0009]本發(fā)明的另一目的在于提供一種蒿甲醚的新型多晶型物及其制備方法。
[0010]在本發(fā)明第一方面中，提供了一種蒿甲醚A型多晶型物的制備方法，包括步驟:
[0011](I)提供一含β-蒿甲醚的溶液，所述溶液的溶劑選自下組:(V3的醇、丙酮、或其組合；
[0012](2)將水以0.1~5 升/分鐘的速度加入到步驟(1)的溶液中，進行析晶，從而得到β-蒿甲醚A型多晶型物，所述的速度按步驟(1)的溶液體積為50~100升計算。
[0013]在另一優(yōu)選例中，所述的速度按步驟(1)的溶液體積為100升計算。[0014]在另一優(yōu)選例中，在步驟(2)中，所述的速度為0.5~2.5升/分鐘。
[0015]在另一優(yōu)選例中，所述步驟(1)為:將蒿甲醚溶解于選自下組的有機溶劑:(V3的醇、丙酮、或其組合，形成所述的蒿甲醚的溶液。
[0016]在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(1)在15~25°C下進行。
[0017]在另一優(yōu)選例中，在步驟(2)中，所述的析晶在5~15°C下進行。
[0018]在另一優(yōu)選例中，在步驟(2)中，在析晶之后還包括分離步驟和干燥步驟。
[0019]在另一優(yōu)選例中，所述的分離包括過濾。
[0020]在另一優(yōu)選例中，所述方法包括步驟:
[0021](i)在15~25°C下，將β_蒿甲醚溶解于選自下組的有機溶劑:Cr3的醇、丙酮、或其組合，并攪拌0.5~2小時，形成一含β-蒿甲醚的溶液；
[0022](ii)按步驟⑴的溶液體積為50~100升(優(yōu)選100升)計算，將水以0.5^2.5升/分鐘的速度加入到步驟(i)得到的溶液中，在5~15°C下析晶1飛小時后，過濾，收集固體；
[0023](iii)在25~35°C下，干燥步驟(ii)得到的固體，從而得到蒿甲醚A型多晶型物。
[0024]在本發(fā)明第二方面中，提供了蒿甲醚C型多晶型物，該多晶型物的X射線粉末衍射圖譜包括選自以下的3個或3個以上的2 Θ值:9.89±0.20°、12.23±0.20°、
12.84±0.20°、17.44±0.20°、18.17±0.20° 和 19.80±0.20°。
[0025]在另一優(yōu)選例中，所述的X射線粉末衍射圖譜基本如圖4所示。
[0026]在另一優(yōu)選例中，差示掃描量熱法分析圖譜在88、0°C有特征吸熱峰。
[0027]在另一優(yōu)選例中，所述的差示掃描量熱法分析圖譜基本如圖5所示。
[0028]在另一優(yōu)選例中，純度≥95% (較佳地≥99% ) ο
[0029]在本發(fā)明第三方面中，提供了一種本發(fā)明第二方面所述的蒿甲醚C型多晶型物的制備方法，包括步驟:
[0030](a)提供一含β -蒿甲醚的甲醇溶液；
[0031](b)將水以>5升/分鐘的速度加入到步驟(a)的甲醇溶液中，進行析晶，從而得到本發(fā)明第二方面所述的蒿甲醚C型多晶型物，所述的速度按步驟(a)的溶液的體積為50~100升計算。
[0032]在另一優(yōu)選例中，所述的速度按步驟(a)的溶液體積為100升計算。
[0033]在另一優(yōu)選例中，在步驟(b)中，在析晶之后還包括步驟:過濾和/或離心。
[0034]在另一優(yōu)選例中，所述的速度≥10升/分鐘；較佳地≥20升/分鐘。
[0035]在本發(fā)明第四方面中，提供了一種藥物組合物，包含本發(fā)明第二方面所述的β -蒿甲醚C型多晶型物；以及藥學(xué)上可接受的載體。
[0036]在另一優(yōu)選例中，所述的組合物還包含蒿甲醚的其它晶型；較佳地，所述的其它晶型為蒿甲醚A型結(jié)晶或B型結(jié)晶。
[0037]在另一優(yōu)選例中，所述的組合物為片劑。
[0038]在本發(fā)明第五方面中，提供了一種蒿甲醚A型多晶型物，按本發(fā)明第一方面所述的制備方法制得；且純度> 95% (較佳地> 99% )。
[0039]應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在
此不再一一累述。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0040]圖1為本發(fā)明所述的蒿甲醚A型多晶型物X射線粉末衍射(XRPD)圖。
[0041]圖2為本發(fā)明所述的蒿甲醚A型多晶型物差熱掃描(DSC)譜圖。
[0042]圖3為本發(fā)明所述的β -蒿甲醚A型多晶型物偏光顯微鏡照片。
[0043]圖4為本發(fā)明所述的蒿甲醚C型多晶型物X射線粉末衍射(XRPD)圖。
[0044]圖5為本發(fā)明所述的蒿甲醚C型多晶型物差熱掃描(DSC)譜圖。
[0045]圖6為本發(fā)明所述的β -蒿甲醚C型多晶型物偏光顯微鏡照片。
【具體實施方式】
[0046]本發(fā)明人通過長期而深入的研究，意外地發(fā)現(xiàn)一種制備β -蒿甲醚A型多晶型物的方法，該方法通過控制水加至含β -蒿甲醚的溶液中的速度，只需經(jīng)過一次結(jié)晶就可制得高純度的A型多晶型物，該方法操作簡便，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)β-蒿甲醚的新型多晶型物，記為C型多晶型物，及其制備方法。在此基礎(chǔ)上，發(fā)明人完成了本發(fā)明。
[0047]術(shù)語
[0048]如本發(fā)明所用“(:卜3的醇”是指含有I~3個碳原子的烷基醇，例如:甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇。
[0049]本文所述的“ β -蒿甲醚C型多晶型物”是指純度大于約95%的β -蒿甲醚C型多晶型物，這意味著蒿甲醚C型多晶型物含有不超過約5%的任何其他形式的β-蒿甲醚；較佳地的是指純度大于約98%的β -蒿甲醚C型多晶型物，這意味著β -蒿甲醚C型多晶型物含有不超過約2%的任何其他形式的β-蒿甲醚。
[0050]本文所述的“ β -蒿甲醚A型多晶型物”是指純度大于約95%的β -蒿甲醚A型多晶型物，這意味著蒿甲醚A型多晶型物含有不超過約5%的任何其他形式的β-蒿甲醚；較佳地的是指純度大于約98%的β-蒿甲醚A型多晶型物，這意味著β-蒿甲醚A型多晶型物含有不超過約2%的任何其他形式的β -蒿甲醚。
[0051]蒿甲醚A型多晶型物制備方法
[0052]本發(fā)明提供的β_蒿甲醚A型多晶型物的制備方法，包括步驟:
[0053](I)提供一含蒿甲醚的溶液，所述溶液的溶劑選自下組:(V3的醇、丙酮、或其組合；
[0054]優(yōu)選地，于一定溫度(如15~25°C )下，將β -蒿甲醚溶解于選自下組的有機溶劑:CV3的醇、丙酮、或其組合，攪拌一段時間(如0.5~2小時)至澄清，形成一含β-蒿甲醚的溶液
[0055]在另一優(yōu) 選例中，所述蒿甲醚與溶劑的重量體積比(公斤/升)為1:1~20 ;優(yōu)選I:4~10。
[0056](2)按步驟⑴的溶液體積為50~100升(優(yōu)選100升)計算，將水以0.1~5升/分鐘(優(yōu)選0.5^2.5升/分鐘)的速度加入到步驟(1)的溶液中，于一定溫度(如5~15°C )下析晶一段時間(如1~6小時)，從而得到β_蒿甲醚A型多晶型物。
[0057]本發(fā)明所用的水為純化水，例如蒸餾水或去離子水；優(yōu)選為經(jīng)一次蒸餾或二次蒸餾的水。
[0058]在另一優(yōu)選例中，所述β-蒿甲醚的重量與水的體積比(公斤/升)為1:1~20 ;優(yōu)選I:4~10。
[0059]在另一優(yōu)選例中，所述水與步驟⑴中的溶劑的體積比為1:0.5~5 ;優(yōu)選1:0.8 ~1.5。
[0060]在另一優(yōu)選例中，所述步驟(2)中，析晶后還包括以下步驟:離心或過濾，收集固體；將收集到的固體在一定溫度(如25~35°C)下，進行干燥，從而得到蒿甲醚A型多晶型物。
[0061]蒿甲醚C型多晶型物
[0062]本發(fā)明提供了一種蒿甲醚的新晶型，記為C型多晶型物。
[0063]該晶型的粉末衍射圖譜包括選自以下的3個或3個以上的2Θ值:9.89±0.20°、12.23±0.20°、12.84±0.20°、17.44±0.20°、18.17±0.20° 和 19.80±0.20° ;優(yōu)選地，該X射線粉末衍射圖譜基本如圖4所示。
[0064]該晶型的差熱掃描(DSC)譜圖在88、0°C處有特征吸熱峰；優(yōu)選地，所述DSC圖譜基本如圖5所示。
[0065]蒿甲醚C型多晶型物的制備方法
[0066]本發(fā)明還提供本發(fā)明所述蒿甲醚C型多晶型物的制備方法，包括步驟:
[0067](a)提供一含蒿甲醚的甲醇溶液；
[0068]優(yōu)選地，于一定溫度(優(yōu)選10_30°C)下，將蒿甲醚溶解于甲醇中，形成一含 蒿甲醚的甲醇溶液；
[0069](b)按步驟(a)的溶液的體積為50~100升(優(yōu)選100升)計算，將水以>5升/分鐘的速度加入到步驟(a)的甲醇溶液中，于一定溫度(優(yōu)選5-15°C)下析晶一段時間(如
0.5-6小時)，從而得到本發(fā)明所述的β -蒿甲醚C型多晶型物。
[0070]所述的速度滿足使β -蒿甲醚在溶劑中的溶解度快速下降即可，優(yōu)選為≥10升/分鐘；較佳地，≥20升/分鐘；所述的速度上限可根據(jù)實驗條件(如實驗設(shè)備或裝置的承受能力)而定，更佳地所述的速度為50~100升/分鐘。
[0071]在另一優(yōu)選例中，所述步驟(b)中，析晶后還包括以下步驟:離心或過濾，收集固體；在一定溫度(如25~35°C)下，干燥收集到的固體，從而得到蒿甲醚C型多晶型物。
[0072]藥物組合物
[0073]本發(fā)明所述的活性成分為本發(fā)明所述的蒿甲醚C型多晶型物。
[0074]本發(fā)明的藥物組合物包含安全有效量范圍內(nèi)的活性成分及藥學(xué)上可以接受的賦形劑或載體。其中“安全有效量”指的是:活性成分的量足以明顯改善病情，而不至于產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。通常，藥物組合物含有l(wèi)-2000mg活性成分/劑，更佳地，含有10-200mg活性成分/劑。較佳地，所述的“一劑”為一個膠囊或藥片。
[0075]“藥學(xué)上可以接受的載體”指的是:一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質(zhì)，它們適合于人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性?！跋嗳菪浴痹诖酥傅氖墙M合物中各組份能和活性成分以及它們之間相互摻和，而不明顯降低活性成分的藥效。藥學(xué)上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉等)、明膠、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油等)、多元醇(如丙二醇、甘油等)、乳化劑(如吐溫?)、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)等。
[0076]施用方法
[0077]本發(fā)明所述活性成分或藥物組合物的施用方式?jīng)]有特別限制，代表性的施用方式包括(但并不限于):口服。
[0078]用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑等。在這些固體劑型中，活性成分與選自下組的至少一種常規(guī)惰性賦形劑(或載體)混合:(a)填料或增容劑，例如，淀粉、乳糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合劑，例如，羥甲基纖維素、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮和阿拉伯膠；(C)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、和碳酸鈉；(e)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(f)吸附劑，例如，高嶺土 ；和(g)潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。
[0079]固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可采用包衣和殼材制備，如腸衣和其它本領(lǐng)域公知的材料。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩沖劑。
[0080]本發(fā)明化合物可以單獨給藥，或者與其他藥學(xué)上可接受的化合物(如蒿甲醚的其它多晶型物)聯(lián)合給藥。
[0081]使用藥物組合物時，是將安全有效量的活性成分適用于需要治療的哺乳動物(如人)，其中施用時劑量為藥學(xué)上認(rèn)為的有效給藥劑量，對于60kg體重的人而言，日給藥劑量通常為1~2000mg，優(yōu)選20~500mg。當(dāng)然，具體劑量還應(yīng)考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫(yī)師技能范圍之內(nèi)的。
[0082]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的主要有益效果在于:
[0083]1.提供了一種蒿甲醚A型多晶型物的制備方法，所述方法制得的A型結(jié)晶，晶體形狀完美，晶體大，易于過濾，析晶過程中不容易包裹雜質(zhì)，經(jīng)過一次結(jié)晶就可制得純度≥99.5%的β -蒿甲醚A型多晶型物，因此所述方法生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0084]2.本發(fā)明提供了一種β-蒿甲醚的新晶型- C型多晶型物，經(jīng)穩(wěn)定性測試，C型結(jié)晶可穩(wěn)定保存，適合用于藥物。
[0085]下面結(jié)合具體實施，進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)按重量計算。若無特別說明，本發(fā)明所用原料或試劑市售可得。
[0086]X-射線粉末衍射(XRPD):儀器:Brucker D8 advanceSSS (USA)，輻射線是CUKa (40KV,40mA ； λ= 1.540.56A)；掃描速度:2.0 度 / 分鐘；步長:0.02 度；范圍:2° ≤ 2 θ ≤ 50°。
[0087]差示掃描量熱法(DSC):儀器:ΤΑ公司的DSC Q2000,參數(shù)條件:樣品重量不少于lmg，在50毫升/分鐘的高純氮氣吹掃下，以10°C /分鐘從室溫加熱至120°C。
[0088]本發(fā)明所用的原料β -蒿甲醚可參考化學(xué)與生物工程，2009，26(6)，54-58中的方法制得。
[0089]實施例1 β -蒿甲醚的A型多晶型物
[0090]將15公斤β -蒿甲醚加入到反應(yīng)釜中，然后加入90升甲醇，15°C下攪拌至澄清。[0091]然后將105升純化水以0.5升/分鐘的流速加入到前述溶液中，攪拌，析晶。
[0092]將所得漿料冷卻到5~10°C，繼續(xù)攪拌I小時。過濾，所得濕品30°C下真空干燥至恒重，得標(biāo)題化合物14.5公斤，HPLC檢測純度為99.6%。
[0093]經(jīng)X-射線粉末衍射(XRPD)及差示掃描量熱法(DSC)分析證實所得產(chǎn)物為A型多晶型物，其XRPD譜圖如圖1所示，DSC譜圖如圖2所示，偏光顯微鏡照片如圖3所示。
[0094]實施例2 β -蒿甲醚的A型多晶型物
[0095]將10公斤β -蒿甲醚加入到反應(yīng)釜中，然后加入60升乙醇，20°C下攪拌至澄清。
[0096]然后將70升純化水以1.5升/分鐘的流速加入到前述溶液中，攪拌，析晶。
[0097]將所得漿料冷卻到1(T15°C，繼續(xù)攪拌2小時。過濾，所得濕品30°C下真空干燥至恒重，得標(biāo)題化合物9.5公斤，HPLC檢測純度為99.8%。
[0098]經(jīng)X-射線粉末衍射(XRPD)及差示掃描量熱法(DSC)分析證實所得產(chǎn)品為A型多晶型物，其XRPD圖譜、DSC圖譜和偏光顯微鏡照片與實施例1基本一致。
[0099]實施例3 β -蒿甲醚的A型多晶型物
[0100]將10公斤β -蒿甲醚加入到反應(yīng)釜中，然后加入50升丙酮，25°C下攪拌至澄清。
[0101]然后將60升純化水以1.5升/分鐘的流速加入到前述溶液中，攪拌，析晶。
[0102]將所得漿料冷卻到1(T15°C，繼續(xù)攪拌3小時。過濾，所得濕品30°C下真空干燥至恒重，得標(biāo)題化合物9.5公斤，HPLC檢測純度為99.5%。
[0103]經(jīng)X-射線粉末衍射(XRPD)及差示掃描量熱法(DSC)分析證實所得產(chǎn)品為A型多晶型物，其XRPD圖譜、DSC圖譜和偏光顯微鏡照片與實施例1基本一致。
[0104]實施例4β-蒿甲醚的A型多晶型物
[0105]將10公斤蒿甲醚加入到反應(yīng)釜中，然后加入70升異丙醇，25°C下攪拌至澄清。
[0106]然后將80升純化水以3升/分鐘的流速加入到前述溶液中，攪拌，析晶。
[0107]將所得漿料冷卻到5~10°C，繼續(xù)攪拌5小時。過濾，所得濕品30°C下真空干燥至恒重，得標(biāo)題化合物9.3公斤，HPLC檢測純度為99.5%。
[0108]經(jīng)X-射線粉末衍射(XRPD)及差示掃描量熱法(DSC)分析證實所得產(chǎn)品為A型多晶型物，其XRPD圖譜、DSC圖譜和偏光顯微鏡照片與實施例1基本一致。
[0109]討論:本發(fā)明所述方法制得的蒿甲醚A型多晶型物析晶過程中不容易包裹雜質(zhì)，經(jīng)過一次結(jié)晶就可制得純度> 99.5%的β -蒿甲醚A型多晶型物，晶型純度非常高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0110]實施例5β_蒿甲醚的C型多晶型物
[0111]在20°C下，將90升甲醇加入反應(yīng)釜中，邊攪拌，邊將15公斤蒿甲醚投入反應(yīng)釜中，攪拌至固體完全溶解。
[0112]然后將90升純化水以20升/分鐘的流速加入至反應(yīng)釜中，攪拌，析晶。
[0113]將所得漿料冷卻至5~10°C，保溫攪拌約I小時，離心，收集固體，并用4升純化水洗滌，所得濕品30°C下真空干燥至恒重，得標(biāo)題化合物14.7公斤，HPLC檢測純度為99.6%。
[0114]經(jīng)X-射線粉末衍射(XRPD)及差示掃描量熱法(DSC)分析證實所得產(chǎn)品為β _蒿甲醚的新型多晶型物，記為C型多晶型物，其XRPD圖譜如圖4所示，DSC圖譜如圖5所示，偏光顯微鏡照片如圖6所示。[0115]經(jīng)檢測，所述的C型多晶型物可穩(wěn)定保存，因此適合用于藥物組合物(如口服劑型)。
[0116]此外，瘧原蟲孢子增殖測試結(jié)果表明，與A型多晶型物一樣，C型多晶型物能夠有效抑制紅內(nèi)期間日瘧原蟲在蚊體內(nèi)的孢子增殖(抑制率相同)。
[0117]在本發(fā)明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范
圍。`
【權(quán)利要求】
1.一種β-蒿甲醚A型多晶型物的制備方法，其特征在于，包括步驟: (1)提供一含β-蒿甲醚的溶液，所述溶液的溶劑選自下組:(V3的醇、丙酮、或其組合； (2)將水以0.1-5升/分鐘的速度加入到步驟(1)的溶液中，進行析晶，從而得到β_蒿甲醚A型多晶型物，所述的速度按步驟(1)的溶液體積為50~100升計算。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(2)中，所述的速度為0.5~2.5升/分鐘。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(1)為:將蒿甲醚溶解于選自下組的有機溶劑 <卜3的醇、丙酮、或其組合，形成所述的β-蒿甲醚的溶液。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(2)中，所述的析晶在5~15°C下進行。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(2)中，在析晶之后還包括分離步驟和干燥步驟。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括步驟: ⑴在15~25°C下，將β_蒿甲醚溶解于選自下組的有機溶劑:Cr3的醇、丙酮、或其組合，并攪拌0.5^2小時，形成一含β -蒿甲醚的溶液； (?)按步驟(i)的溶液體積為50~100升計算，將水以0.5^2.5升/分鐘的速度加入到步驟(i)得到的溶液中，在5~15°C下析晶f6小時后，過濾，收集固體； (iii)在25~35°C下，干燥步驟(ii)得到的固體，從而得到蒿甲醚A型多晶型物。
7.β_蒿甲醚C型多晶型物，其特征在于，該多晶型物的X射線粉末衍射圖譜包括選自以下的 3 個或 3 個以上的 2 Θ 值:9.89±0.20°、12.23±0.20°、12.84±0.20°、17.44±0.20°、18.17±0.20° 和 19.80±0.20°。
8.如權(quán)利要求7所述的β-蒿甲醚C型多晶型物，其特征在于，差示掃描量熱法分析圖譜在88、0°C有特征吸熱峰。
9.如權(quán)利要求7所述的β-蒿甲醚C型多晶型物，其特征在于，純度>95%。
10.一種權(quán)利要求7所述的β-蒿甲醚C型多晶型物的制備方法，其特征在于，包括步驟: (a)提供一含蒿甲醚的甲醇溶液； (b)將水以>5升/分鐘的速度加入到步驟(a)的甲醇溶液中，進行析晶，從而得到權(quán)利要求7所述的β-蒿甲醚C型多晶型物，所述的速度按步驟(a)的溶液的體積為50~100升計算。
11.藥物組合物，其特征在于，包含權(quán)利要求7所述的β-蒿甲醚C型多晶型物；以及藥學(xué)上可接受的載體。
12.—種β-蒿甲醚A型多晶型物，其特征在于，按權(quán)利要求1所述的制備方法制得；且純度> 95%。
【文檔編號】C07D493/20GK103509033SQ201210209090
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2012年6月21日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月21日
【發(fā)明者】李金亮, 趙楠, 胡文軍 申請人:上海迪賽諾藥業(yè)有限公司, 上海迪賽諾化學(xué)制藥有限公司