一種提高環(huán)氧黃體酮制備收率及純度的工藝方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種提高環(huán)氧黃體酮制備收率及純度的工藝方法,其工藝步驟序依順序為步驟一氧橋反應(yīng)、步驟二濃縮工序、步驟三沃氏反應(yīng)、步驟四沖鎦工序及步驟五精制工藝過程等五大步驟,通過將改變沃氏過程的反應(yīng)條件增加反應(yīng)物濃度及減少沃氏氧化過程中的逆反應(yīng)過程來達(dá)到減少未完全反應(yīng)氧橋物等反應(yīng)過程相組合的技術(shù)方法提高環(huán)氧黃體酮成品純度及收率,使得環(huán)氧黃體酮的HPLC平均測定含量在達(dá)到99%的同時平均收率達(dá)到80%以上,有效提高環(huán)氧黃體酮成品質(zhì)量同時提高了單位產(chǎn)量,減少原料浪費(fèi)并滿足了國內(nèi)外對環(huán)氧黃體酮成品質(zhì)量要求,取得較高的經(jīng)濟(jì)效益并滿足了高品質(zhì)藥物制備過程中對原料藥的高品質(zhì)要求。
【專利說明】一種提高環(huán)氧黃體酮制備收率及純度的工藝方法
[0001]
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及一種提高環(huán)氧黃體酮制備收率及純度的工藝方法領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0003]留體激素是目前種類繁多、臨床應(yīng)用廣泛的一種大類藥物,而環(huán)氧黃體酮作為甾體激素藥的藥原體具有非常重要的藥用價值,采用環(huán)氧黃體酮進(jìn)行深加工所制備的醋酸強(qiáng)的松、布地奈德、醋酸潑尼松、甲基睪丸素、環(huán)米非司酮、雄烯二酮等激素類系列產(chǎn)品是世界僅次于抗生素類的第二大類藥物。因此環(huán)氧黃體酮的生產(chǎn)及其加工具有極其顯著的經(jīng)濟(jì)效益和極其廣闊的發(fā)展前景。目前國內(nèi)環(huán)氧黃體酮的傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝是將孕留雙烯醇酮半溶解在甲醇溶劑中,在堿性條件下,利用雙氧水做氧化劑,進(jìn)行氧橋反應(yīng),完成后將甲醇全部回收,換甲苯做溶劑在無水條件下,用異丙醇鋁做催化劑,將環(huán)氧孕烯醇酮與環(huán)己酮進(jìn)行沃氏氧化反應(yīng),經(jīng)水汽沖餾蒸除溶劑后分離得粗品,后經(jīng)溶劑重結(jié)晶得環(huán)氧黃體酮成品,其中上述工藝所適用的沃氏氧化過程是一個可逆的平衡反應(yīng)過程,增加反應(yīng)物濃度減少沃氏氧化反應(yīng)中的逆反應(yīng)過程對提高環(huán)氧黃體酮成品純度和收率具有極其重要的作用。上述環(huán)氧黃體酮的傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝因沒有很好地解決增加反應(yīng)物濃度減少沃氏氧化反應(yīng)中的逆反應(yīng)過程等技術(shù)難題,導(dǎo)致所制備的環(huán)氧黃體酮的成品無法達(dá)到高純度及高收率的技術(shù)要求,目前國內(nèi)制備HPLC測定含量超過99%的高純度環(huán)氧黃體酮是通過降低收率多次重結(jié)晶的方法來實現(xiàn)的,生產(chǎn)成本高且浪費(fèi)嚴(yán)重;收率超過80%的則采取降低環(huán)氧黃體酮純度的方法來實現(xiàn),環(huán)氧黃體酮HPLC測定含量低于98%,產(chǎn)品質(zhì)量低劣無法滿足高品質(zhì)藥物的制備要求。制備HPLC測定含量超過99%且收率超過80%的高純度高收率的環(huán)氧黃體酮是目前急需克服的技術(shù)難題,解決此技術(shù)難題對于降低環(huán)氧黃體酮的生產(chǎn)成本、減少浪費(fèi)及提高藥品的品質(zhì)具有極其重要的作用`。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004]本發(fā)明所要解決是提供一種提高環(huán)氧黃體酮制備收率及純度的工藝方法,通過改變沃氏氧化過程的反應(yīng)條件來有效增加反應(yīng)物濃度提高催化劑活性減少沃氏氧化過程中的逆反應(yīng)過程來達(dá)到減少未完全反應(yīng)氧橋物的作用、增加反應(yīng)物濃度及將未完全反應(yīng)的氧橋物分離純化后重新進(jìn)行沃氏氧化反應(yīng)達(dá)到將未完全反應(yīng)的氧橋物反應(yīng)完全等作用,提高氧化反應(yīng)條件來有效提高催化劑活性,使得上一批次所回收的甲醇及母液能用于下一批次的環(huán)氧黃體酮的制備過程中,達(dá)到循環(huán)利用及避免有效成分流失,使得環(huán)氧黃體酮的制備過程按批次循環(huán)流動生產(chǎn),通過將上述反應(yīng)過程相組合的技術(shù)方法提高環(huán)氧黃體酮成品的純度及收率,經(jīng)綜合測定,每連續(xù)十批次的環(huán)氧黃體酮的HPLC平均測定含量能達(dá)到99%以上的同時平均收率達(dá)到80%以上,在有效提高環(huán)氧黃體酮成品質(zhì)量同時提高了單位產(chǎn)量,減少原料浪費(fèi)并滿足了國內(nèi)外對環(huán)氧黃體酮成品質(zhì)量要求,同時提高了產(chǎn)品收率,取得較高的經(jīng)濟(jì)效益并滿足了高品質(zhì)藥物制備過程中對原料藥的高品質(zhì)要求。
[0005]本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題,采用的技術(shù)方案是:
一種提高環(huán)氧黃體酮制備收率及純度的工藝方法包括依順序進(jìn)行的如下步驟是:步驟一、氧橋反應(yīng),將一定量的雙氧水、雙烯溶液和片堿溶液加入氧橋反應(yīng)罐后進(jìn)行氧橋反應(yīng)制成氧橋液,氧橋反應(yīng)的具體流程依順序為:
1、事先開啟冰機(jī),將鹽水池內(nèi)鹽水降溫至-10°c。
2、雙烯溶液的制備及加入過程:先向干凈的氧橋反應(yīng)罐內(nèi)抽入一定量的甲醇,加入一定量的孕留雙烯醇酮攪拌均勻,在氧橋反應(yīng)罐內(nèi)制成雙烯溶液;
其中為了清洗掉在制備及加入雙烯溶液時沾附在罐內(nèi)、罐壁,攪拌軸上的部分孕甾雙烯醇酮,在雙烯溶液的制備及加入過程中還包括清洗過程,具體過程是:用少量甲醇將罐內(nèi)、罐壁,攪拌軸上沾附的孕留雙烯醇酮沖洗入雙烯溶液,使得罐內(nèi)、罐壁,攪拌軸上沒有沾附孕留雙烯醇酮后蓋上氧橋反應(yīng)罐罐口,打開排空閥,開攪拌通入氮?dú)獗Wo(hù);
其中在上一批次環(huán)氧黃體酮制備過程中在步驟二中所回收套用的甲醇在本批次環(huán)氧黃體酮制備過程中用于制成雙烯溶液。
[0006]
3、雙氧水、片堿溶液的加入過程采用分步勻速滴加工藝過程,具體過程依順序是:
a)、將預(yù)先抽入雙氧水高位罐內(nèi)占總量1/4的雙氧水采用勻速滴加方式加入氧橋反應(yīng)罐內(nèi),滴加時間控制在15-20分鐘;
b)、將預(yù)先抽入堿液高位罐內(nèi)占總量1/3的片堿溶液采用勻速滴加方式加入氧橋反應(yīng)罐內(nèi),滴加時間控制在20-30分鐘;
c)、將雙氧水高位罐內(nèi)剩余的雙氧水勻速滴加入氧橋反應(yīng)罐內(nèi),滴加時間控制在35-45分鐘,滴加過程中氧橋反應(yīng)罐內(nèi)的控制溫度為34°C,滴加完成后氧橋反應(yīng)罐內(nèi)的混合溶液為氧橋液;
其中在步驟c中氧橋反應(yīng)罐內(nèi)的溶液溫度會因化學(xué)反應(yīng)而繼續(xù)升高,必須將滴加過程中氧橋反應(yīng)罐內(nèi)溶液的最高溫度控制在34°C以下,滴加過程中氧橋反應(yīng)罐內(nèi)的控制溫度為34°C的實現(xiàn)過程是:滴加過程中讓氧橋反應(yīng)罐內(nèi)溶液自然升溫至34°C時進(jìn)行強(qiáng)制降溫,使氧橋反應(yīng)罐內(nèi)溶液的溫度控制在33°C至34°C范圍內(nèi),直至完成滴加過程后繼續(xù)保持在該溫度范圍內(nèi)20分鐘后解除溫度控制,讓混合溶液自然降溫,整個過程中氧橋反應(yīng)罐內(nèi)的混合溶液的溫度始終不得高于34°C。
[0007]其中滴加過程中讓氧橋反應(yīng)罐內(nèi)溶液自然升溫至34°C時進(jìn)行強(qiáng)制降溫,使氧橋反應(yīng)罐內(nèi)溶液的溫度控制在33.5°〇至34°〇。
[0008]其中溶液自然升溫至34°C時是指在現(xiàn)有技術(shù)條件許可情況下盡可能接近34°C,但不能超過34°C。
[0009]其中片堿溶液是事先向干凈的塑料桶內(nèi)倒入一定量的片堿,加入一定量的飲用水,充分?jǐn)嚢枋沟闷瑝A完全溶解后加入一定量的硅酸鈉經(jīng)攪勻制成的。
[0010]步驟二、濃縮工序,將氧橋反應(yīng)罐內(nèi)的氧橋液拉入氧橋濃縮罐內(nèi)經(jīng)過升溫減壓濃縮后制成氧橋物,具體工藝流程是:將氧橋反應(yīng)罐內(nèi)的氧橋液拉入氧橋濃縮罐內(nèi),氧橋濃縮罐抽真空至罐內(nèi)視鏡清楚,不開攪拌,將氧橋濃縮罐的夾層排水閥稍微打開后緩慢通入蒸汽對氧橋濃縮罐進(jìn)行緩慢加熱升溫,氧橋液因甲醇被全部蒸出后濃縮生成氧橋物,完成升溫減壓濃縮。[0011]其中升溫減壓濃縮由依序進(jìn)行的一級升溫減壓濃縮和二級升溫減壓濃縮組成;
其中一級升溫減壓濃縮是緩慢通入蒸汽對氧橋濃縮罐進(jìn)行緩慢加熱升溫,使得氧橋
濃縮罐內(nèi)一定量的甲醇被蒸出,氧橋液因一定量的甲醇被蒸出后被濃縮生成一級氧橋物,一級氧橋物為潮濕的稠糊狀。
[0012]其中二次升溫減壓濃縮是:完成一級升溫減壓濃縮后停止通入蒸汽,將上批套用的母液抽入氧橋濃縮罐內(nèi)和一級氧橋物混合并攪拌均勻后通入蒸汽對氧橋濃縮罐進(jìn)行緩慢加熱升溫,在氧橋濃縮罐內(nèi)的物料因甲醇被不斷被蒸出而濃縮至稠糊狀后,開動攪拌翻動物料使其進(jìn)一步濃縮至近似干粉狀,直至氧橋濃縮罐內(nèi)的甲醇被蒸盡為止后停止通入蒸汽,氧橋濃縮罐內(nèi)近似干粉狀的物料是氧橋物。
[0013]其中一級升溫減壓濃縮及及二級升溫減壓濃縮過程中的升溫減壓濃縮是在保持氧橋濃縮罐的蒸汽壓力小于0.1MPa,罐內(nèi)真空度不小于0.07MPa,控制氣相溫度不超過75 °C下進(jìn)行的。
[0014]其中控制氣相溫度不超過75°C的實現(xiàn)過程是:在保持氧橋濃縮罐的蒸汽壓力小于0.1MPa,罐內(nèi)真空度不小于0.07MPa情況下,緩慢通入溫度不小于73°C但不超過75°C的蒸汽,在一級升溫減壓濃縮過程中通入蒸汽的時間為I至2個小時;二級升溫減壓濃縮過程中通入蒸汽是在氧橋濃縮罐內(nèi)的甲醇被蒸盡為止后停止。
[0015]其中二次升溫減壓濃縮中上批套用的甲醇母液是在依本發(fā)明的技術(shù)方法制備上一批次環(huán)氧黃體酮過程中,在步驟五精制工藝過程中所回收的甲醇和未完全反應(yīng)氧橋物的混合液。
[0016]其中經(jīng)一級升溫減壓濃縮及及二級升溫減壓濃縮蒸出的甲醇返回氧橋反應(yīng)罐內(nèi)套用,用于在下一批次環(huán)氧黃體酮制備過程中制備雙烯溶液;
其中在升溫減壓濃縮完成后將上一批次環(huán)氧黃體酮制備過程中,經(jīng)步驟四回收的一部分甲苯抽入氧橋濃縮罐內(nèi)溶解氧橋物后抽入沃氏反應(yīng)罐內(nèi)。
[0017]步驟三、沃氏反應(yīng),換甲苯做溶劑在無水條件下,用異丙醇鋁做催化劑,將經(jīng)步驟二制成的氧橋物與環(huán)已酮進(jìn)行沃氏反應(yīng)后制成沃氏反應(yīng)液,具體過程依序是:
a)、一級沃氏反應(yīng),具體過程為:將溶解在一定量甲苯中的氧橋物加入沃氏反應(yīng)罐后,打開濃縮脫水系統(tǒng)閥門,在不開攪拌情況下通入蒸汽對溶解后的氧橋物進(jìn)行升溫濃縮脫水至一定量的甲苯被蒸出,脫水過程至少2小時,脫水直至沃氏反應(yīng)罐視鏡澄明無水珠,沃氏反應(yīng)罐內(nèi)無水,經(jīng)脫水后沃氏反應(yīng)罐內(nèi)的物料為一級沃氏物料;
b)、二級沃氏反應(yīng)的具體過程為:在一級沃氏反應(yīng)后將一定量的環(huán)己酮加入沃氏反應(yīng)罐和一級沃氏物料混合并攪拌均勻,繼續(xù)升溫濃縮脫水至一定量的甲苯被蒸出后回流脫水一定時間,直至沃氏反應(yīng)罐視鏡澄明無水珠,確認(rèn)脫水完成沃氏反應(yīng)罐內(nèi)無水后,停蒸汽稍降溫至攪拌狀態(tài)無回流后結(jié)束,沃氏反應(yīng)罐內(nèi)的物料為二級沃氏物料;
其中一定量的甲苯被蒸出后進(jìn)行回流脫水過程中加入一定量的片堿溶液后進(jìn)行回流脫水,回流脫水時間為30分鐘至I小時;其中片堿溶液的量應(yīng)確保將沃氏反應(yīng)罐內(nèi)的物料充分溶解。
[0018]C)、生成沃氏反應(yīng)液,自沃氏反應(yīng)罐的投料口快速加入一定量的異丙醇鋁和二級沃氏物料混合并攪拌均勻,同時升溫至有回流計時反應(yīng)1.5小時后生成沃氏反應(yīng)液;其中回流結(jié)束,打開水汽沖餾罐冷凝器循環(huán)水,將沃氏反應(yīng)液抽入水汽沖餾罐內(nèi);其中將在本步驟中蒸出的一部分甲苯抽入水汽沖餾罐內(nèi),用于下一批次環(huán)氧黃體酮的制備。
[0019]步驟四、沖鎦工序,依序采用沖鎦工藝和沃氏粗品制備工藝后制成沃氏粗品;沖鎦工藝分為依順序進(jìn)行的初步?jīng)_鎦工藝和二次沖鎦工藝;
其中初步?jīng)_餾工藝是:在沃氏反應(yīng)液抽入水汽沖餾罐后,向水汽沖餾罐夾層通入一定溫度的蒸汽,控制氣包壓力0-0.5kg/cm2,沖餾30分鐘后關(guān)停蒸汽靜置30分鐘,然后從水汽沖餾罐底部出口排出片堿溶液,水汽沖餾罐內(nèi)留存的是初步?jīng)_餾物料;
其中二次沖餾工藝是:向水汽沖餾罐內(nèi)加入一定量的冷水,抽入沖餾堿液,開攪拌使得冷水、沖餾堿液和初步?jīng)_餾物料混合均勻后開三路蒸汽進(jìn)行沖餾至沖餾回收的水中無油狀物為止,水汽沖餾罐內(nèi)留存的是沖餾物料;
其中二次沖餾的蒸汽壓力為0.5-1.0 kg/cm2 ;
其中沖餾過程中會沖餾出甲苯,將沖餾出的甲苯抽返回氧橋濃縮罐中用于下一批次的環(huán)氧黃體酮的制作;
其中沃氏粗品制備工藝過程是:自水汽沖餾罐罐底抽入一定量的沖餾堿液后加入一定量的水,和沖餾物料混合后攪拌均勻成混合物料,關(guān)閉蒸汽閥門后打開水汽沖餾罐的底閥把水汽沖餾罐內(nèi)的混合物料泄壓排入離心機(jī),加入沸水洗滌直至混合物料呈中性后甩干出料制成環(huán)氧黃體酮沃氏粗品,將環(huán)氧黃體酮沃氏粗品稱重。
[0020]其中本步驟所述的沖餾堿液是按每4kg片堿加IOkg水的配比混合攪拌均勻后配成的片堿溶液。
[0021]步驟五、精制工藝過程,將制成的環(huán)氧黃體酮沃氏粗品,經(jīng)溶劑重結(jié)晶得環(huán)氧黃體酮成品,具體過程依序為:
1、將全部環(huán)氧黃體酮沃氏粗品投入精制罐的反應(yīng)釜中,視檢測后環(huán)氧黃體酮沃氏粗品質(zhì)量情況加入配比量的甲醇,攪拌均勻后通入蒸汽進(jìn)行升溫回流;其中回流計時2小時后
停蒸汽;
2、精制罐夾層通入循環(huán)水進(jìn)行降溫,直至精制罐的反應(yīng)釜內(nèi)溫度降至40°C以下,放掉夾層循環(huán)水,通鹽水降溫至精制罐的反應(yīng)釜內(nèi)溫度為0-5°C后保持溫度時間為I小時,再后將精制罐的反應(yīng)釜內(nèi)的物料放入離心機(jī)內(nèi)進(jìn)行初步甩干;
3、經(jīng)初步甩干后,用冷凍的甲醇對的離心機(jī)內(nèi)的物料進(jìn)行淋洗,淋洗離心機(jī)內(nèi)物料后流出的液體是離心液,淋洗直至流出的離心液澄明清晰近乎無色后停止淋洗,再對離心機(jī)內(nèi)的物料進(jìn)行甩干半小時至I小時后制成沃氏精品,對沃氏精品測小樣合格后出料進(jìn)行粉碎后放進(jìn)烘箱,在75°C保溫烘干5小時后制備出環(huán)氧黃體酮成品;
其中因離心液及進(jìn)行甩干過程中甩出的溶液中含有未完全反應(yīng)的氧橋物,將其混合放入母液罐中進(jìn)行分離純化后適當(dāng)濃縮形成母液,套入下一批次環(huán)氧黃體酮的生產(chǎn)過程中;
本發(fā)明的有益效果:
通過減少沃氏氧化反應(yīng)中的逆反應(yīng)過程及增加反應(yīng)物的濃度及提高氧化反應(yīng)條件(溫度、壓力),盡量使氧橋物能充分地轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)氧黃體酮,另將未完全反應(yīng)的氧橋物經(jīng)過分離純化后制成甲醇母液套入下一批次的氧橋濃縮中,使得生產(chǎn)過程中的甲醇及未完全反應(yīng)的氧橋物等有用成份在制備過程中循環(huán)利用,無外排,環(huán)氧黃體酮的綜合HPLC測定含量不低于99%的同時收率超過了 80%,滿足了目前生產(chǎn)高品質(zhì)藥品對環(huán)氧黃體酮的質(zhì)量要求同時減少了浪費(fèi),提高了產(chǎn)品,獲得了良好的經(jīng)濟(jì)效應(yīng)及提高了市場競爭力。
[0022]【專利附圖】
【附圖說明】:
附圖環(huán)氧黃體酮的生產(chǎn)工藝流程圖。
【具體實施方式】
[0023]下面結(jié)合附圖對本發(fā)明的【具體實施方式】作進(jìn)一步的詳細(xì)描述,依順序完成制備環(huán)氧黃體酮的實施例的具體過程:
步驟一、氧橋反應(yīng)
向干凈的塑料桶內(nèi)倒入25kg片堿,加入50kg —次水,攪拌溶解完全,加入500g硅酸鈉制成75.5kg片堿溶液,攪勻備用。
[0024]首先向干凈的氧橋反應(yīng)罐內(nèi)抽入甲醇1440L,開攪拌加入160kg孕甾雙烯醇酮制成雙烯溶液,加入5L甲醇將罐內(nèi)、罐壁,攪拌軸上的沾附的孕留雙烯醇酮洗入雙烯溶液中,蓋上罐口,打開排空使氧橋反應(yīng)罐成真空后通入氮?dú)獗Wo(hù)。隨后將占雙氧水高位罐內(nèi)雙氧水IlOkg總量1/4計27.5kg的雙氧水滴加入氧橋反應(yīng)罐內(nèi),滴加時間為20分鐘。第三,將制成備用的75. 5kg片堿溶液的1/3計25kg滴加入氧橋反應(yīng)罐內(nèi),滴加時間為30分鐘。第四,把剩余的雙氧水全部滴加入氧橋反應(yīng)罐內(nèi),45分鐘加完,加完后氧橋反應(yīng)罐內(nèi)的液體為氧橋液,其中滴加時罐溫會繼續(xù)升高,氧橋反應(yīng)罐內(nèi)的控制溫度為34°C,即滴加時罐溫不得超過34 °C。
[0025]步驟二、濃縮工序,具體工藝流程是:
將氧橋液拉入氧橋濃縮罐內(nèi),真空拉至罐內(nèi)視鏡清楚,不開攪拌,夾層稍開排水閥通蒸汽加熱依序進(jìn)行一級升溫減壓濃縮及及二級升溫減壓濃縮,慢慢升溫濃縮,升溫減壓濃縮至甲醇全部蒸出后,剩余在氧橋濃縮罐內(nèi)的是氧橋物,其中先蒸出的800L甲醇拉回氧橋反應(yīng)罐內(nèi)套用于下一批次環(huán)氧黃體酮的制備過程中。將上一批次制備環(huán)氧黃體酮過程中所回收的2200L甲苯抽入氧橋濃縮罐內(nèi)溶解氧橋物后抽入沃氏反應(yīng)罐內(nèi)。
[0026]步驟三、沃氏反應(yīng)過程
換甲苯做溶劑在無水條件下,用異丙醇鋁做催化劑,將氧橋物與環(huán)己酮進(jìn)行沃氏反應(yīng),具體過程是:
(O甲苯及氧橋物溶液加入沃氏反應(yīng)罐中,打開濃縮脫水系統(tǒng)閥門,通蒸汽脫水至甲苯蒸出約1000L,脫水要慢,不開攪拌至視鏡澄明無水珠。
[0027](2)加入環(huán)己酮270kg,繼續(xù)濃縮脫水至甲苯蒸出1200L,然后回流脫水約I小時,
視鏡澄明無水珠。
[0028](3)確認(rèn)脫水完成后,停蒸汽稍降溫至攪拌狀態(tài)無回流。
[0029](4)自投料口快速加入異丙醇鋁21kg,開攪拌升溫至有回流計時反應(yīng)1.5小時。
[0030](5)回流期間將15kg片堿和75kg水配成80kg片堿溶液抽入水洗沖餾罐。
[0031](6)回流結(jié)束,打開水洗沖餾罐冷凝器循環(huán)水,開甲苯接收罐真空,將沃氏反應(yīng)液抽入水洗沖餾罐內(nèi)。
[0032]步驟四、沖餾工藝過程,將沃氏反應(yīng)液抽入水洗沖餾罐內(nèi)后的沖鎦工藝過程是:(I)開水洗沖餾罐蒸汽,控制氣包壓力0-0.5kg/cm2沖餾30分鐘,停汽靜置30分鐘,從底部排出片堿溶液。
[0033](2)向水洗沖餾罐內(nèi)加入冷水800-1000升,抽入片堿溶液后開三路蒸汽開始沖懼,蒸汽壓力0.5-1.0 kg/cm2。
[0034](3)沖餾出的甲苯,前800L分水后套入下批濃縮中,其余甲苯裝桶后去精餾崗位,回收后做新甲苯抽返氧橋反應(yīng)罐用于下一批環(huán)氧黃體酮的制備。
[0035](4)水汽沖餾至沖餾回收的水中無油狀物為止。
[0036](5)關(guān)蒸汽,關(guān)小餾出閥門打開排空泄壓,防止沖料。
[0037]( 6 )泄壓后開攪拌、離心機(jī)內(nèi)鋪好濾布,開底閥把料放入離心機(jī),離心甩料,用沸水將料洗至中性,自罐底抽入片堿溶液后加入300L水,沖餾后全部放入離心機(jī)離心,沸水洗滌至中性,甩干,出料。
[0038](7)將全部濕的粗品稱重。
[0039]步驟五、精制工藝過程,`
經(jīng)水汽沖餾蒸除溶劑后分離得沃氏粗品,后經(jīng)溶劑重結(jié)晶得環(huán)氧黃體酮成品
(I)將全部沃氏粗品投入精制罐中,視粗品質(zhì)量情況加入配比量的甲醇,攪拌。
[0040]( 2 )升溫回流,回流計時2小時,停蒸汽。
[0041](3)夾層通入循環(huán)水降溫至反應(yīng)釜內(nèi)溫降至40°C以下。
[0042](4)放掉夾層循環(huán)水,通鹽水降溫至釜內(nèi)溫度0_5°C。
[0043](5)降溫完成后保溫0-5°C壹小時,放料離心。
[0044](6)用經(jīng)冷凍的甲醇淋洗至離心液澄明清晰近乎無色時,將物料甩干半小時以上,測小樣合格出料粉碎進(jìn)烘箱,75°C左右烘干5小時,包裝入庫。其中冷凍的甲醇是指在用冰鹽水進(jìn)行冷卻后的0-5°C以下的液態(tài)甲醇。
[0045](7)將經(jīng)分離純化后的母液量控制在200-300L左右一桶,套用于下批環(huán)氧黃體酮的制備過程中。
[0046]上述過程按批次連續(xù)制備,每一批次的環(huán)氧黃體酮制備過程中的所回收的甲醇、甲苯及母液依次用于下批次的環(huán)氧黃體酮的制備過程中,有效避避免了有效成分的流失,提高了產(chǎn)品的收率及純度。
【權(quán)利要求】
1.一種提高環(huán)氧黃體酮制備收率及純度的工藝方法,制備環(huán)氧黃體酮的生產(chǎn)工藝包括依順序進(jìn)行的如下步驟是: 步驟一、氧橋反應(yīng),其中包括雙烯溶液的制備及加入過程和雙氧水、片堿溶液的加入過程; 步驟二、濃縮工序,將氧橋液拉入氧橋濃縮罐內(nèi)通過升溫減壓濃縮過程制成氧橋物; 步驟三、沃氏反應(yīng),其中包括一級沃氏反應(yīng); 步驟四、沖鎦工序,其中沖鎦工藝包括初步?jīng)_鎦工藝; 步驟五、精制工藝過程; 其特征在于,步驟一所述的雙烯溶液的制備及加入過程中還包括清洗過程,具體過程是:用少量甲醇將罐內(nèi)、罐壁,攪拌軸上沾附的孕留雙烯醇酮沖洗入雙烯溶液,使得罐內(nèi)、罐壁,攪拌軸上沒有沾附孕留雙烯醇酮; 步驟一所述的雙氧水、片堿溶液的加入過程采用分步勻速滴加工藝過程; 步驟二所述的升溫減壓濃縮為依進(jìn)行一級升溫減壓濃縮之后進(jìn)行二級升溫減壓濃縮; 在步驟三所述的一級沃氏反應(yīng)完成后即進(jìn)行二級沃氏反應(yīng); 其中在步驟四中所述的初步?jīng)_餾工藝完成后進(jìn)行二次沖餾工藝。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種提高環(huán)氧黃體酮制備收率及純度的工藝方法,其特征在于:步驟一所述的雙氧水、片堿溶液的加入過程所采用分步勻速滴加工藝過程是依順序進(jìn)行下列過程: a)、將預(yù)先抽入雙氧水高位罐內(nèi)占總量1/4的雙氧水采用勻速滴加方式加入氧橋反應(yīng)罐內(nèi),滴加時間控制在15-20分鐘; b)、將預(yù)先抽入堿液高位罐內(nèi)占總量1/3的片堿溶液采用勻速滴加方式加入氧橋反應(yīng)罐內(nèi),滴加時間控制在20-30分鐘; c)、將雙氧水高位罐內(nèi)剩余的雙氧水勻速滴加入氧橋反應(yīng)罐內(nèi),滴加時間控制在35-45分鐘,滴加過程中氧橋反應(yīng)罐內(nèi)的控制溫度為34 °C。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種提高環(huán)氧黃體酮制備收率及純度的工藝方法,其特征在于:步驟c滴加過程中氧橋反應(yīng)罐內(nèi)的控制溫度為34°C的實現(xiàn)過程是:滴加過程中讓氧橋反應(yīng)罐內(nèi)溶液自然升溫至34°C時進(jìn)行強(qiáng)制降溫,使氧橋反應(yīng)罐內(nèi)溶液的溫度控制在33°C至34°C范圍內(nèi),直至完成滴加過程后繼續(xù)保持在該溫度范圍內(nèi)20分鐘后解除溫度控制,讓混合溶液自然降溫,整個過程中氧橋反應(yīng)罐內(nèi)的混合溶液的溫度始終不得高于34°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種提高環(huán)氧黃體酮制備收率及純度的工藝方法,其特征在于:步驟二中所述的升溫減壓濃縮過程中的二級升溫減壓濃縮是:完成一級升溫減壓濃縮后停止通入蒸汽,將上批套用的母液抽入氧橋濃縮罐內(nèi)和一級氧橋物混合并攪拌均勻后通入蒸汽對氧橋濃縮罐進(jìn)行緩慢加熱升溫,在氧橋濃縮罐內(nèi)的物料因甲醇被不斷被蒸出而濃縮至稠糊狀后,開動攪拌翻動物料使其進(jìn)一步濃縮至近似干粉狀的氧橋物,其中直至氧橋濃縮罐內(nèi)的甲醇被蒸盡為止后停止通入蒸汽,其中升溫減壓濃縮過程是在保持氧橋濃縮罐的蒸汽壓力小于0.1MPa,罐內(nèi)真空度不小于0.07MPa,控制氣相溫度不超過75°C下進(jìn)行的。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種提高環(huán)氧黃體酮制備收率及純度的工藝方法,其特征在于:其中所述的控制氣相溫度不超過75°C的實現(xiàn)過程是:在保持氧橋濃縮罐的蒸汽壓力小于0.1MPa,罐內(nèi)真空度不小于0.07MPa情況下,緩慢通入溫度不小于73°C但不超過75°C的蒸汽,蒸汽是在氧橋濃縮罐內(nèi)的甲醇被蒸盡為止后停止通入。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種提高環(huán)氧黃體酮制備收率及純度的工藝方法,其特征在于:其中二次升溫減壓濃縮中上批套用的母液是在依本發(fā)明的技術(shù)方法制備上一批次環(huán)氧黃體酮過程中,在步驟五精制工藝過程中所回收的離心液和及進(jìn)行甩干過程中甩出的溶液混合放入母液罐中進(jìn)行分離純化后適當(dāng)濃縮形成的混合液。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種提高環(huán)氧黃體酮制備收率及純度的工藝方法,其特征在于:在步驟三所述的一級沃氏反應(yīng)結(jié)束后所進(jìn)行的二級沃氏反應(yīng)是:在一級沃氏反應(yīng)后將一定量的環(huán)己酮加入沃氏反應(yīng)罐和一級沃氏物料混合并攪拌均勻,繼續(xù)升溫濃縮脫水至一定量的甲苯被蒸出后回流脫水一定時間,直至沃氏反應(yīng)罐視鏡澄明無水珠,確認(rèn)脫水完成沃氏反應(yīng)罐內(nèi)無水后,停蒸汽稍降溫至攪拌狀態(tài)無回流后結(jié)束。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種提高環(huán)氧黃體酮制備收率及純度的工藝方法,其特征在于:其中一定量的甲苯被蒸出后進(jìn)行回流脫水過程中加入一定量的片堿溶液后進(jìn)行回流脫水,回流脫水時間為30分鐘至I小時,其中片堿溶液的數(shù)量應(yīng)確保將沃氏反應(yīng)罐內(nèi)的物料充分溶解。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種提高環(huán)氧黃體酮制備收率及純度的工藝方法,其特征在于:其中在步驟四中所述的初步?jīng)_餾工藝完成后所進(jìn)行二次沖餾工藝是:向水汽沖餾罐內(nèi)加入一定量的冷水,抽入沖餾堿液,開攪拌使得冷水、沖餾堿液和初步?jīng)_餾物料混合均勻后開三路蒸汽進(jìn)行沖餾至沖餾回收的水中無油狀物為止,其中二次沖餾的蒸汽壓力為.0.5-1.0 kg/cm2,沖餾堿液是按每4kg片堿加IOkg水的配比混合攪拌均勻后配成的片堿溶液。
【文檔編號】C07J71/00GK103509080SQ201210213213
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2012年6月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月26日
【發(fā)明者】張萬強(qiáng) 申請人:陜西三秦工貿(mào)有限公司