專利名稱：一種硫酸依替米星中間體3，2’，6’-三-N-乙?；鶓c大霉素Cla的新的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用原料藥中間體的制備方法，具體涉及一種硫酸依替米星中間體3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大霉素Cla的新的合成方法。
背景技術(shù)：
3，2’，6’ -三-N-乙酰基慶大霉素Cla是合成國(guó)家一類新藥硫酸依替米星的重要中間體。硫酸依替米星合成方法是以慶大霉素Cla為起始原料，采用過(guò)渡金屬Zn絡(luò)合保護(hù)慶大霉素Cla中部分氨基，與乙酸酐反應(yīng)后得中間體3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大霉素Cla，經(jīng)過(guò)硅烷化羥基保護(hù)、乙醛縮合，硼氫化鉀還原，氫氧化鈉水解后經(jīng)純化得I-N-乙 基慶大霉素Cla，與硫酸成鹽后得硫酸依替米星。中國(guó)專利文獻(xiàn)CN101928309A (申請(qǐng)?zhí)?01010132460. I)和 CN101928310A (申請(qǐng)?zhí)?201010132961. X)公開了一種合成 3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大霉素Cla的制備方法。專利中生成Cla-Zn絡(luò)合物的反應(yīng)溫度均為15°C 25°C，我們?cè)谝合鄼z測(cè)時(shí)，發(fā)現(xiàn)部分的醋酸鋅并未與Cla絡(luò)合。專利CN101928309A中提純3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大霉素Cla時(shí)，使用了大量有機(jī)溶劑，而且根據(jù)流出液的旋光度收集，這樣會(huì)導(dǎo)致收集液中含有較多的鋅離子。專利0附0192831(^在提純3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大霉素Cla時(shí)，采用鈉慮膜除去二價(jià)鋅離子，操作較為繁瑣
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種操作簡(jiǎn)便并以較高收率和較高純度一種硫酸依替米星中間體3，2’，6’ -三-N-乙酰基慶大霉素Cla的新的合成方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種硫酸依替米星中間體3，2’，6’-三-N-乙酰基慶大霉素Cla的合成方法，包括如下步驟a、在溫度為30°C 60°C的攪拌條件下，將慶大霉素Cla和醋酸鋅在甲醇溶劑中反應(yīng)生成Cla-Zn絡(luò)合物；
b、將上述反應(yīng)體系降溫至0°C 10°C，加入三乙胺，滴加乙酸酐的四氫呋喃溶液進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入草酸鈉溶液，過(guò)濾草酸鋅沉淀得濾液；C、將濾液上離子交換樹脂，設(shè)定水流速為40L/小時(shí)，進(jìn)行水洗，再用pH=0. 24鹽酸溶液解析，流速為40L 60L//小時(shí)，解析液調(diào)pH=9后，濃縮，加乙醇析出固體，過(guò)濾，濾液進(jìn)行凍干，得3，2’，6’ -三-N-乙酰基慶大霉素Cla。所述的慶大霉素Cla 醋酸鋅三乙胺乙酸酐草酸鈉摩爾比為I : 2.7 :
5 : 3.9 : 3.0。所述的四氫呋喃與乙酸酐體積比為3 I。
所述的離子交換樹脂為磺酸型D113樹脂、磺酸型D114樹脂、或磺酸型D301樹脂中的一種。
本發(fā)明的有益效果在于通過(guò)改變絡(luò)合溫度，縮短了醋酸鋅與Cla絡(luò)合時(shí)間，提高了絡(luò)合效率；采用草酸鈉與鋅離子生成沉淀除去鋅離子的方法大大減少了有機(jī)溶劑的用量(有機(jī)溶劑用量為原工藝的2/3)，縮短了 1/3純化時(shí)間，采用沉淀法除去鋅離子更加快速、高效，離子交換樹脂法分離3，2’，6’-三-N-乙?；鶓c大霉素Cla減少有機(jī)溶劑消耗30%。


圖I為本發(fā)明的合成路線圖
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)具體的實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明做詳細(xì)的描述。實(shí)施例I一種硫酸依替米星中間體3，2’，6’-三-N-乙酰基慶大霉素Cla的合成方法，包括如下步驟 a、在溫度為60°C，攪拌時(shí)間為4小時(shí)的攪拌條件下，將60Kg慶大霉素Cla和67Kg醋酸鋅在660L的甲醇溶劑中反應(yīng)生成Cla-Zn絡(luò)合物；b、將上述反應(yīng)體系降溫至0°C 10°C，加入93L三乙胺，滴加53Kg乙酸酐的四氫呋喃溶液進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入草酸鈉溶液(54Kg草酸鈉加1600L水)，過(guò)濾草酸鋅沉淀得濾液；C、將濾液上磺酸型D113樹脂，先用純水洗，流速為40L/小時(shí)，再用pH=0. 24的鹽酸溶液解析，流速為50L/小時(shí)，酸解析液調(diào)pH=9后，濃縮，加乙醇析出固體，過(guò)濾，濾液進(jìn)行凍干，得3，2’，6’ -三-N-乙酰基慶大霉素Cla,收率95. 2%。實(shí)施例2 實(shí)施例4本實(shí)施例的制備方法與實(shí)施例I基本相同，不同之處在于步驟(I)中的慶大霉素Cla與醋酸鋅的絡(luò)合溫度。不同絡(luò)合溫度對(duì)反應(yīng)的影響見表I。表I絡(luò)合溫度對(duì)收率的影響
權(quán)利要求
1.一種硫酸依替米星中間體3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大霉素Cla的合成方法，其特征在于，包括如下步驟 a、在溫度為30°C 60°C的攪拌條件下，將慶大霉素Cla和醋酸鋅在甲醇溶劑中反應(yīng)生成Cla-Zn絡(luò)合物； b、將上述反應(yīng)體系降溫至0°C 10°C，加入三乙胺，滴加乙酸酐的四氫呋喃溶液進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入草酸鈉溶液，過(guò)濾草酸鋅沉淀得濾液； C、將濾液上離子交換樹脂，設(shè)定水流速為40L/小時(shí)，進(jìn)行水洗，再用pH=0. 24鹽酸溶液解析，流速為40L 60L//小時(shí)，解析液調(diào)pH=9后，濃縮，加乙醇析出固體，過(guò)濾，濾液進(jìn)行凍干，得3，2’，6’ -三-N-乙酰基慶大霉素Cla。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述，的一種硫酸依替米星中間體3，2’，6’-三-N-乙酰基慶大霉 素Cla的合成方法，其特征在于所述的慶大霉素Cla 醋酸鋅三乙胺乙酸酐草酸鈉摩爾比為 I : 2. 7 : 5 : 3. 9 : 3. O。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述，的一種硫酸依替米星中間體3，2’，6’-三-N-乙?；鶓c大霉素Cla的合成方法，其特征在于所述的四氫呋喃與乙酸酐體積比為3:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種硫酸依替米星中間體3，2’，6’_三-N-乙?；鶓c大霉素Cla的合成方法，其特征在于所述的離子交換樹脂為磺酸型D113樹脂、磺酸型D114樹脂、或磺酸型D301樹脂中的一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成硫酸依替米星中間體3，2’，6’-三-N-乙?；鶓c大霉素Cla的制備方法，具有以下步驟在一定溫度下，將慶大霉素Cla和醋酸鋅在甲醇溶劑中反應(yīng)生成絡(luò)合物，將反應(yīng)液冷卻后加入三乙胺，滴加乙酸酐的四氫呋喃溶液進(jìn)行酰化反應(yīng)，液相跟蹤，反應(yīng)結(jié)束后加入草酸鈉溶液，過(guò)濾草酸鋅沉淀，濾液上離子交換樹脂，先用純水洗，再用一定濃度的酸洗，酸洗出的液體調(diào)pH=9后，濃縮，加乙醇析出固體，過(guò)濾，濾液進(jìn)行凍干，得3，2’，6’-三-N-乙酰基慶大霉素Cla。
文檔編號(hào)C07H15/236GK102746349SQ201210216679
公開日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2012年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月27日
發(fā)明者周長(zhǎng)清, 姜艷, 封成軍, 李興剛, 謝立成 申請(qǐng)人:常州大學(xué), 常州方圓制藥有限公司