一種阿加曲班的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種凝血酶抑制劑阿加曲班的制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。一種阿加曲班的制備方法，包括以下步驟制備：第一步：硝基L-精氨酸與3-甲基-8-喹啉磺酰氯縮合；第二步將第一步反應(yīng)物水解、氫化、水合得到阿加曲班；其特征在于，第一步反應(yīng)在pH9～12溶液中進(jìn)行，硝基L-精氨酸與3-甲基-8-喹啉磺酰氯縮合投料的重量比為1∶1～1.5。
【專利說(shuō)明】—種阿加曲班的制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]木發(fā)明涉及一種凝血酶抑制劑阿加曲班的制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
[0002]發(fā)明背景:
[0003]阿加曲班，中文化學(xué)名:(2R,4R)-4-甲基-1_[N_((R，S)_3_甲基_1，2，3，4_四氫-8-喹啉磺酰基)-L-精氨?；鵠-2-哌啶羧酸，用于肝素誘發(fā)的血小板減少和血栓綜合癥。由日本三菱制藥株式會(huì)社生產(chǎn)，是一種新型凝血酶抑制劑，可逆地與凝血酶活性位點(diǎn)結(jié)合，可用于缺血性腦梗死急性期病人的抗凝治療?，F(xiàn)有技術(shù)采用4-甲基哌啶為起始原料，先制備中間體(2R,4R)-4-甲基-2-哌卩定甲酸乙酯,再用硝基和t-BOC保護(hù)氨基的L-精氨酸縮合，再與3-甲基-8-喹啉磺酰氯縮合，經(jīng)水解、氫化、水合得到阿加曲班。該方法工藝步驟多，復(fù)雜，操作難度大。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0004]本發(fā)明的主要目的是提供了一種簡(jiǎn)單易行，適于工業(yè)化生產(chǎn)的阿加曲班的制備方法。
[0005]本發(fā)明的技術(shù)方案是:
[0006]本發(fā)明的有益效果是提供了一種適于工業(yè)化大生產(chǎn)的阿加曲班的制備方法。
[0007]一種阿加曲班的制備方法，包括以下步驟制備:第一步:硝基L-精氨酸與3-甲基-8-喹啉磺酰氯縮合；第二步將第一步反應(yīng)物水解、氫化、水合得到阿加曲班；其特征在于，第一步反應(yīng)在PH9~12溶液中進(jìn)行，硝基L-精氨酸與3-甲基-8-喹啉磺酰氯縮合投料的重量比為1:1~1.5。
[0008]本發(fā)明的有益效果是提供了一種適于工業(yè)化大生產(chǎn)的阿加曲班的制備方法。
[0009]實(shí)施例1與3-甲基-8-喹啉磺酰氯縮合
[0010](I)制備硝基L-精氨酸的水溶液:將無(wú)水碳酸鉀1.6kg，加入反應(yīng)釜中，加10升水?dāng)嚢枞芙?，加入硝基L-精氨酸3kg，55°C左右加熱溶解，降至室溫備用。
[0011](2)制備3-甲基-8-喹啉磺酰氯的四氫呋喃溶液:將3kg 3-甲基_8_喹啉磺酰氯溶解在35升四氫呋喃中，攪拌均勻。
[0012](3)在攪拌狀態(tài)，將3-甲基-8-喹啉磺酰氯的四氫呋喃溶液緩慢加入硝基L-精氨酸的水溶液中，控制滴加速度約每分鐘I升，滴加完畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)。
[0013](4)用鹽酸調(diào)節(jié)pH2.5左右，加氯化鉀7kg，攪拌，分出有機(jī)層，蒸出四氫呋喃，得縮合物。收率56%。
[0014]實(shí)施例2與3-甲基-8-喹啉磺酰氯縮合
[0015](I)制備硝基L-精氨酸的水溶液:將無(wú)水碳酸鉀1.6kg，加入反應(yīng)釜中，加10升水?dāng)嚢枞芙?，加入硝基L-精氨酸3kg，55°C左右加熱溶解，降至室溫備用。
[0016](2)制備3-甲基-8-喹啉磺酰氯的四氫呋喃溶液:將4.5kg 3_甲基_8_喹啉磺酰氯溶解在35升四氫呋喃中，攪拌均勻。
[0017](3)在攪拌狀態(tài)，將3-甲基-8-喹啉磺酰氯的四氫呋喃溶液緩慢加入硝基L-精氨酸的水溶液中，控制滴加速度約每分鐘I升，滴加完畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)。
[0018](4)用鹽酸調(diào)節(jié)pH2.5左右，加氯化鉀7kg，攪拌，分出有機(jī)層，蒸出四氫呋喃，得縮合物。收率62%。
【權(quán)利要求】
1.一種阿加曲班的制備方法，包括以下步驟制備:第一步:硝基L-精氨酸與3-甲基-8-喹啉磺酰氯縮合；第二步將第一步反應(yīng)物水解、氫化、水合得到阿加曲班；其特征在于，第一步反應(yīng)在PH9~12溶液中進(jìn)行，硝基L-精氨酸與3-甲基-8-喹啉磺酰 氯縮合投料的重量比為1:1~1.5。
【文檔編號(hào)】C07K5/068GK103509084SQ201210218552
【公開(kāi)日】2014年1月15日 申請(qǐng)日期:2012年6月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月27日
【發(fā)明者】蔡華軍 申請(qǐng)人:威海威太醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司