專(zhuān)利名稱(chēng)：噻托溴銨的新形式及其制備方法
噻托溴銨的新形式及其制備方法
本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2006年12月19日，申請(qǐng)?zhí)枮?00680047726. 4的、發(fā)明名稱(chēng)和本發(fā)明相同的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2005年12月19日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/752，672 ;2005年12月27日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/754，530 ;2006年I月23日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/761,437 ;2006年2月15日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/774，051 ;2006年3月7日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/780，310; 2006年7月20日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/832，189 ;2006年10月12日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/851，223 ;和2006年10月18日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/852，740的申請(qǐng)日的優(yōu)先權(quán)，它們的公開(kāi)通過(guò)引 用結(jié)合于本文中。
背景技術(shù)：
噻托溴銨是對(duì)毒蕈堿樣膽堿受體具有特異性的抗坦堿能藥。因此，它在治療哮喘或慢性阻塞性肺部疾病("COPD")方面提供治療益處。噻托溴銨的化學(xué)名稱(chēng)是(Ια，2β，4β，5α，7β)-7_[(羥基ニ-2-噻吩基こ?；?氧基]_9，9-_■甲基-3-氧雜_9-氣鐵ニ環(huán)[3. 3. 1.0]壬燒漠化物或6 β , 7 β _環(huán)氧_3 β _輕基-8-甲基-I α H, 5 a H-tropanium溴化物,ニ _2_噻吩基輕こ酸鹽,它具有下列結(jié)構(gòu)
W 、產(chǎn)
噻托溴銨 Ci HMNO S3Br UHr; 47Z.4噻托溴銨可以作為可得自Boehringer Ingelheim 的SPIRIVA HandiHaler 從商業(yè)途徑得到，其中它作為一水合物形式存在。從丙酮和甲醇制備和結(jié)晶噻托溴銨公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，610，163中，提供具有217-218°C的熔點(diǎn)的產(chǎn)物。噻托溴銨的晶形也已報(bào)導(dǎo)于各申請(qǐng)，例如，描述晶狀噻托溴銨一水合物的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，777，423、描述噻托溴銨無(wú)水合物晶形的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，608，055、描述無(wú)水噻托溴銨的另一晶形的W02005/042527和描述晶狀噻托溴銨ニ氯甲烷溶劑化物的公布號(hào)IPC0M000143595D。出現(xiàn)不同晶形(同質(zhì)多晶現(xiàn)象)是某些分子和分子絡(luò)合物的性質(zhì)。単一分子，例如上式中的噻托溴銨，可產(chǎn)生具有不同物理性質(zhì)，例如，熔點(diǎn)、X-射線衍射圖、紅外線吸收指紋圖譜和NMR譜的各種固體。多晶型物物理性質(zhì)方面的不同來(lái)自于本體固體中的相鄰分子(絡(luò)合物)的取向和分子間相互作用。因此，多晶型物是共享相同分子式的不同固體，但與多晶型物家族中的其它形式相比，多晶型物具有不同的優(yōu)點(diǎn)和/或缺點(diǎn)的物理性質(zhì)。藥物多晶型物的最重要的物理性質(zhì)之ー是它們?cè)谒芤褐械娜芙庑?。藥物的新的晶狀多晶型物的發(fā)現(xiàn)擴(kuò)大了原料的清單，制劑科學(xué)家已經(jīng)利用這些原料設(shè)計(jì)具有靶向釋放趨向和/或其它所需性質(zhì)的藥物的藥物劑型。因此，需要發(fā)現(xiàn)噻托溴銨的另外的晶形。類(lèi)似優(yōu)點(diǎn)可來(lái)自可產(chǎn)生其它多晶型物，還可提供產(chǎn)生其它形式或溶劑化物的更佳途徑，或者可提供加工優(yōu)點(diǎn)的新的溶劑化物。
發(fā)明概要在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供稱(chēng)為形式I的噻托溴銨晶形，其特征在于，粉末X射線衍射圖在約8. 7、15. 3、15. 5和25. 3±O. 2度2- Θ處有峰?！ぴ诹愆`個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供形式I的噻托溴銨的制備方法，其包括從包含具有約1/3 (體積/體積)比例的甲醇和丙酮混合物中結(jié)晶噻托溴銨。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供稱(chēng)為形式2的噻托溴銨晶形，其特征在于在約23. 1,23.6,24. 1,30. I和30. 3±0. 2度2-Θ處具有峰的粉末X射線衍射圖。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供形式2的噻托溴銨的制備方法，其包括從由比例為約1/1或約3/1 (體積/體積)的甲醇和丙酮組成混合物中結(jié)晶噻托溴銨。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供噻托溴銨晶形，其特征在于，粉末X射線衍射圖在約27. 7,27. 8,30. 3和30. 5±0. 2度2- Θ處有峰。這種形式可被稱(chēng)為形式6。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明通過(guò)包括從包含こ酸、甲醇和庚烷的混合物中結(jié)晶噻托溴銨的方法，提供制備形式6的噻托溴銨的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供稱(chēng)為形式7的晶形噻托溴銨，其特征在于，粉末X射線衍射圖在約8. 8、9. O、11. 7和17. 7±0. 2度2-Θ處有峰。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明通過(guò)包括從包含由こ酸和こ腈組成的溶劑混合物和由ニ異丙醚組成的抗溶劑的混合物中結(jié)晶噻托溴銨，提供形式7的噻托溴銨的制備方法。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供稱(chēng)為形式8的晶形噻托溴銨，其特征在于，粉末X射線衍射圖在約16. 2、16. 5、28. O和28. 3±0.2度2-Θ處有峰。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供噻托溴銨的正丙醇溶劑化物。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供稱(chēng)為形式9的噻托溴銨的晶狀半正丙醇溶劑化物，其特征在于，計(jì)算出如

圖10中所示的粉末X射線衍射圖。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供稱(chēng)為形式9的半正丙醇溶劑化物，其特征在干，具有下列數(shù)據(jù)的單晶XRD :單斜晶體系；Pc，(No. 7)空間群；晶胞參數(shù)a、b、c :各為 13. 4245、12. 0419、13.6027[人],和 α、β、γ :各為 90、103. 818、90[deg]，和體積
2135.3[人3]，式C2a5H26BrNO45S2的Z為4 ;和計(jì)算密度D為I. 53[g/cm3]。所述半正丙醇溶劑化物形式也基本由計(jì)算的圖15中所示的粉末X射線衍圖確定。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供經(jīng)等溫條件下從正丙醇中結(jié)晶噻托溴銨以制備形式9的噻托溴銨的方法。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供稱(chēng)為形式11的晶狀噻托溴銨，其特征在于，在約
20.2、26. 5、28. O和31. 2±O. 2度2- Θ處具有峰的粉末X射線衍射圖。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供稱(chēng)為形式12的噻托溴銨的晶狀半正丙醇溶劑化物，其特征在于，粉末X射線衍射圖在約20. 9、21. 1、21.4和34. 4±0. I度2-Θ處有峰。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明通過(guò)提供噻托溴銨的正丙醇溶液，并冷卻到約55°C -約25°C的溫度以得到懸液，提供形式12的噻托溴銨的制備方法。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供非晶形噻托溴銨。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明通過(guò)包括凍干噻托溴銨在水、叔丁醇、甲醇或它們的混合物中的溶液的方法，提供非晶形噻托溴銨的制備方法。 在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明通過(guò)包括提供噻托溴銨在水中的混合物的方法，提供其特征在于粉末 X 射線衍圖在 8. 9、11. 9、13. 5、14. 8、16. 7、17. 5,20. 3,23. 6,24. I 和26. 9土度2- Θ處有峰的噻托溴銨一水合物形式的制備方法。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供稱(chēng)為形式1、2、6、7、8、9、11和非晶形的微粉化
形式的噻托溴銨。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明通過(guò)包括從包含比例各為約3/1 (體積/體積)的甲醇和丙酮的混合物中結(jié)晶噻托溴銨的方法，提供其特征在于粉末X射線衍射圖在約9. 82、10. 91、13. 45、15. 34、17. 93、19. 71,20. 90 和 21. 45±0· 2 度 2- Θ 處有峰的稱(chēng)為形式 3 晶形的噻托溴銨的制備方法。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明通過(guò)包括從こ醇中結(jié)晶噻托溴銨的方法，提供其特征在于粉末X射線衍射圖在約9. 92、11. 03、13. 41、15. 31、18. 10、19. 91,20. 94和
21.41 ±0. 2度2- Θ處有峰的稱(chēng)為形式4的晶形的噻托溴銨的制備方法。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明通過(guò)包括從異丙醇中結(jié)晶噻托溴銨的方法，提供其特征在于粉末 X 射線衍圖在約 9. 86、10. 97、13. 28、15. 28、18. 04、19. 80,20. 71,21. 26±0· 2度2-Θ處有峰的晶形噻托溴銨的制備方法。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明通過(guò)包括從正丁醇結(jié)晶噻托溴銨的方法，提供其特征在于粉末 X 射線衍射圖在約 9. 82，10. 88，13. 28，15. 27，16. 39，17. 96，19. 67,20. 71 和
21.30±0. 2度2- Θ處有峰的稱(chēng)為形式10的晶形的噻托溴銨的制備方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含至少ー種稱(chēng)為形式1、2、6、7、8、9、11或非晶形形式的噻托溴銨和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物制劑。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含至少ー種稱(chēng)為形式1、2、6、7、8、9、11或非晶形形式的噻托溴銨和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物制劑的制備方法。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含至少ー種根據(jù)本發(fā)明方法制備的稱(chēng)為形式
1、2、3、4、6、7、8、9、10、11或非晶形形式的噻托溴銨和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含至少ー種形式的根據(jù)本發(fā)明方法制備的稱(chēng)為形式1、2、3、4、6、7、8、9、10、11或非晶形形式的噻托溴銨和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物制劑的制備方法。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含至少ー種形式的稱(chēng)為1、2、6、7、8、9、11或非晶形的微粉化噻托溴銨和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物制劑。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含至少ー種形式的稱(chēng)為1、2、6、7、8、9、11或非晶形的微粉化噻托溴銨和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物制劑的制備方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含至少ー種形式的根據(jù)本發(fā)明方法制備的稱(chēng)為形式1、2、3、4、6、7、8、9、10、11或非晶形的微粉化噻托溴銨和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物制劑。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含至少ー種形式的根據(jù)本發(fā)明方法制備的稱(chēng)為形式1、2、3、4、6、7、8、9、10、11或非晶形的微粉化噻托溴銨和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物制劑的制備方法。
圖的簡(jiǎn)述圖I表示噻托溴銨形式I的粉末X射線衍射圖。
圖2表示噻托溴銨形式2的粉末X射線衍射圖。圖3表示噻托溴銨形式2的TGA曲線。圖4表示噻托溴銨形式6的粉末X射線衍射圖。圖5表不噻托溴銨形式6的TGA曲線。圖6表示噻托溴銨形式7的粉末X射線衍射圖。圖7表示噻托溴銨形式7的TGA曲線。圖8表示噻托溴銨形式8的粉末X射線衍射圖。圖9表示噻托溴銨形式8的TGA曲線。圖10表示計(jì)算的噻托溴銨形式9的粉末X射線衍射圖。圖11表示噻托溴銨形式9的ORTEP視圖。圖12表示噻托溴銨形式11的粉末X射線衍射圖。圖13表示噻托溴銨形式11的TGA曲線。圖14表示噻托溴銨形式12的粉末X射線衍射圖。圖15表示噻托溴銨形式12的TGA曲線。圖16表示非晶形噻托溴銨的粉末X射線衍射圖。
詳述用于本文的術(shù)語(yǔ)"室溫"指介于約18°C -約25°C，優(yōu)選介于約20°C -約22°C的溫度。公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，610，163的結(jié)晶方法未指出如何結(jié)晶噻托溴銨，以始終得到相同的晶形。因此本發(fā)明不僅提供不同的晶狀和非晶形噻托溴銨，還提供它們的制備方法。用于本文的術(shù)語(yǔ)"溶劑化物"指包含不是水的水平大于1%的任何溶劑的晶狀物質(zhì)。本發(fā)明還提供稱(chēng)為形式I的晶狀噻托溴銨，其特征在于，粉末XRD("粉末X射線衍射")圖在約8. 7、15. 3、15. 5和25. 3±0. 2度2-Θ處有峰。形式I的特征還在于，粉末X射線衍射圖在約9. 9、13. 3、18. 0、20. 2和24. 2±0. 2度2-Θ處有峰。形式I也可基本上經(jīng)圖I中所示的粉末X射線衍射圖鑒定。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)可，形式I可通過(guò)其它方法，包括，但不限于，固態(tài)NMR、FTIR和拉曼光譜鑒定。形式I可為噻托溴銨的溶劑化形式，優(yōu)選甲醇鹽(methanolate)。如經(jīng)粉末X射線衍射測(cè)定的那樣，可提供不出現(xiàn)大于約10%的其它任何形式的噻托溴銨，優(yōu)選不大于約5%的其它任何形式的噻托溴銨的相對(duì)純形式的噻托溴銨晶形I。優(yōu)選地，如粉末X射線衍射所測(cè)定的那樣，噻托溴銨晶形I可以以具有不大于約10%的噻托溴銨一水合物，優(yōu)選不大于約5%的噻托溴銨一水合物的相對(duì)純的形式提供。經(jīng)包括從包含比例為約1/3(體積/體積)的甲醇和丙酮的混合物中結(jié)晶噻托溴銨的方法，制備所述形式I的噻托溴銨。描述于該申請(qǐng)的用于以上結(jié)晶過(guò)程及下列結(jié)晶過(guò)程的噻托溴銨可經(jīng)技術(shù)人員已知的任何方法得到。例如，它可通過(guò)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，610，163中所述方法得到。經(jīng)包括提供噻托溴銨在含有比例為約1/3 (體積/體積)甲醇和丙酮的混合物中的溶液并冷卻該溶液以得到懸液的方法，進(jìn)行結(jié)晶。噻托溴銨溶液通過(guò)合并噻托溴銨和含有比例為約1/3(體積/體積)的甲醇和丙酮的混合物并加熱得到。加熱優(yōu)選在約50°C -約60°C，更優(yōu)選至約57°C的溫度下進(jìn)行。
通常冷卻溶液以誘發(fā)晶形的沉淀。溶液優(yōu)選被冷卻到約_6°C至約_14°C，更優(yōu)選至約-10°C的溫度。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，冷卻逐漸進(jìn)行以便溶液被冷卻到介于約250C -約20°C的第一個(gè)溫度，優(yōu)選約21°C的溫度，隨后被冷卻到介于約_6°C -約-14°C的第二個(gè)溫度。逐漸冷卻優(yōu)選經(jīng)約3小時(shí)完成。優(yōu)選經(jīng)約5分鐘進(jìn)一歩冷卻到約-10°C的溫度?？删S持懸液至少約3小吋，以增加沉淀出的晶形的得率。制備形式I的方法還可包括從懸液中回收晶形?？山?jīng)本領(lǐng)域已知的任何方法，例如，過(guò)濾，隨后在減壓下干燥至少7小時(shí)，進(jìn)行回收。本發(fā)明進(jìn)一歩提供稱(chēng)為形式2的晶狀噻托溴銨，其特征在于，粉末X射線衍射圖在約23. 1,23. 6,24. 1,30. I和30. 3±0. 2度2- Θ處有峰。形式2的特征還在于粉末X射線衍射圖在約 9. 9,11. 0,13. 4,15. 3,18. 1,19. 9,21. 4,24. 7,25. 2,26. O 和 27. 2±0· 2 度 2- Θ處有峰。形式2也基本上可經(jīng)圖2中所示的粉末X射線衍射圖鑒定。形式2的特征還在于經(jīng)熱重量分析("TGA")在約160°C的約O. 8% -約2. 3%的重量損失步驟。形式2也基本上可經(jīng)圖3中所示的TGA曲線鑒定。形式2的特征還在于差示掃描量熱法("DSC")熱分析圖具有在約144°C的第一個(gè)吸熱峰和在約228°C的第二個(gè)吸熱峰。噻托溴銨形式2的特征還在于約207. 6°C的熔點(diǎn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)可，形式2可通過(guò)其它方法，包括，但不限于，固態(tài)NMR、FTIR和拉曼光譜鑒定。
形式2可為噻托溴銨的溶劑化物，優(yōu)選甲醇鹽溶劑化物。根據(jù)氣相色譜法("GC")的測(cè)定，甲醇的量?jī)?yōu)選為約4.1%?？砂凑辗勰射線衍射所測(cè)量的，以含不超過(guò)約10%的其它任何形式的噻托溴銨，優(yōu)選含不超過(guò)約5%的其它任何形式的噻托溴銨的相對(duì)純的形式提供噻托溴銨的晶形2。優(yōu)選按照粉末X射線衍射所測(cè)定的，以含不超過(guò)約10%的噻托溴銨一水合物，優(yōu)選含不超過(guò)約5%的噻托溴銨一水合物的相對(duì)純的形式提供噻托溴銨晶形2。經(jīng)包括從包含約1/1或約3/1 (體積/體積)比例的甲醇和丙酮的混合物中結(jié)晶噻托溴銨的方法，制備所述形式2的噻托溴銨。經(jīng)包括提供包含比例約1/1或約3/1 (體積/體積)的甲醇和丙酮混合物中的噻托溴銨溶液并冷卻該溶液以得到懸液的方法，進(jìn)行結(jié)晶。通過(guò)合并噻托溴銨和含有比例為約1/1-約3/1 (體積/體積)的甲醇和丙酮的混合物并加熱得到噻托溴銨溶液。加熱優(yōu)選進(jìn)行到約50°C -約70°C，更優(yōu)選至約60°C的溫度。
通常冷卻溶液以誘發(fā)晶形沉淀。優(yōu)選冷卻至約25°C -約20°C的溫度。優(yōu)選經(jīng)約3小時(shí)達(dá)到該溫度范圍。可維持懸液至少約2小吋，以增加沉淀出的晶形的得率。制備形式2的方法還可包括從懸液回收晶形。可經(jīng)本領(lǐng)域已知的任何方法，例如，過(guò)濾，隨后在減壓下干燥至少7小時(shí)，進(jìn)行回收。本發(fā)明進(jìn)一歩提供晶狀噻托溴銨，其特征在于粉末X射線衍射圖在約27. 7,27. 8、30.3和30.5±0.2度2-0處有峰。該形式可被稱(chēng)為形式6。該形式的特征可以還在于粉末X射線衍射圖在約9. 9、11. O、13. 3、15. 3、18. I、19. 9和21. 3±0. 2度2-Θ處有峰。形式6基本上也可通過(guò)圖4中所示的粉末X射線衍射圖鑒定。形式6的特征還在于經(jīng)TGA的在約160°C的約5. 3% -約5. 7%的重量損失步驟，其中的該水平對(duì)應(yīng)于噻托溴銨半こ酸溶劑化物的理論值。形式6基本上也可經(jīng)圖5中所示的TGA曲線鑒定。形式6的特征還在于DSC差示熱分析圖具有介于約146°C -約150°C的第一個(gè)吸熱峰和介于約227°C -約228°C 的第二個(gè)吸熱峰。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)可，形式6可通過(guò)其它方法，包括但不限于固態(tài)NMR、FTIR和拉曼光譜鑒定。形式6可為噻托溴銨的溶劑化形式，優(yōu)選こ酸溶劑化物，更優(yōu)選半こ酸溶劑化物。根據(jù)GC測(cè)定的こ酸的量?jī)?yōu)選為約5. 4%。按照粉末X射線衍射所測(cè)定的，可以含不超過(guò)約10%的其它任何形式的噻托溴銨，優(yōu)選含不超過(guò)約5%的其它任何形式的噻托溴銨的相對(duì)純的形式提供噻托溴銨的晶形6。按照粉末X射線衍射所測(cè)定的，優(yōu)選以含不超過(guò)約10%的噻托溴銨一水合物，優(yōu)選含不超過(guò)約5%的噻托溴銨一水合物的相對(duì)純的形式提供噻托漠按的晶形6。經(jīng)包括從包含こ酸、甲醇和庚烷的混合物中結(jié)晶噻托溴銨的方法，制備噻托溴銨的形式6。結(jié)晶方法包括提供包含在こ酸和甲醇混合物中的第一種噻托溴銨溶液；向第一種溶液加入正庚烷，得到第二種溶液，并冷卻第二種溶液，以得到懸液。通過(guò)合并噻托溴銨和包含こ酸和甲醇的混合物并加熱得到第一種噻托溴銨溶液。在包含こ酸和甲醇的第一種溶液中的こ酸和甲醇的比各優(yōu)選約7/1-約7/2(體積/體積)。第一種混合物優(yōu)選加熱到介于約40°C -約50°C的溫度，更優(yōu)選至約45°C的溫度。優(yōu)選經(jīng)約I. 5小時(shí)完成加熱。優(yōu)選向第一種溶液逐滴加入正庚烷。優(yōu)選經(jīng)至少約20-約40分鐘完成逐滴加入。優(yōu)選在介于約40°C -約50°C的溫度，更優(yōu)選在約45°C的溫度下加入。在加入正庚烷后，使所得到第二種溶液維持在上述溫度下約半個(gè)小時(shí)-約ー個(gè)小吋。通常冷卻第二種溶液以誘發(fā)晶形沉淀。冷卻第二種溶液優(yōu)選至介于約30°C -約20°C的溫度，更優(yōu)選至介于約30°C -約23°C的溫度，以得到懸液?？删S持懸液至少約3小吋，以提高沉淀出的晶形的得率。形式6的制備方法還可包括從懸液中回收晶形?？山?jīng)本領(lǐng)域已知的任何方法，例如，過(guò)濾，用正庚烷洗滌經(jīng)過(guò)濾的形式并干燥進(jìn)行回收。本發(fā)明進(jìn)一歩提供稱(chēng)為形式7的晶狀噻托溴銨，其特征在于，粉末X射線衍射圖在約8.8、9.0、11.7和17.7±0.2度2-0處有峰。形式7的特征還在于，粉末X射線衍射圖在約13. 4、15. I、15. 3、15. 6、18. I和20. 2±0. 2度2-Θ處有峰。也可經(jīng)圖6中所示的粉末X射線衍射圖基本上確定形式7。形式7的特征還在于，經(jīng)TGA的約5.2%的重量損失。也可經(jīng)圖7中所示的TGA曲線基本上確定形式7。形式7的特征還可在于DSC差示熱分析圖具有在約136°C的第一個(gè)吸熱峰和在約228. (TC的第二個(gè)吸熱峰。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)可，形式7可通過(guò)其它方法，包括，但不限于固態(tài)NMR、FTIR和拉曼光譜鑒定。形式7可為噻托溴銨的溶劑化形式，優(yōu)選こ酸溶劑化物。按照GC測(cè)量的こ酸的量?jī)?yōu)選為約1.7%。按照粉末X射線衍射測(cè)量的，可以含不超過(guò)約10%的其它任何形式的噻托溴銨，優(yōu)選含不超過(guò)約5%的其它任何形式的噻托溴銨的相對(duì)純的形式提供噻托溴銨的晶形7。按照粉末X射線衍射測(cè)量的，優(yōu)選以含不超過(guò)約10%的噻托溴銨一水合物，優(yōu)選含不超過(guò)約5%的噻托溴銨一水合物的相對(duì)純的形式提供噻托溴銨的晶形7。經(jīng)包括從包含由こ酸和こ腈組成的溶劑混合物和由ニ異丙醚組成的抗溶劑的混合物中結(jié)晶噻托溴銨的方法，制備所述形式7的噻托溴銨。結(jié)晶方法包括提供所述溶劑中的噻托溴銨溶液和向該溶液加入ニ異丙醚以得到 懸液。優(yōu)選通過(guò)合并噻托溴銨和所述溶劑并加熱得到噻托溴銨溶液。在所述溶劑中こ酸和こ腈的比優(yōu)選各為約1/4-約1/5(體積/體積)。加熱優(yōu)選進(jìn)行到介于約40°C -約50°C的溫度。更優(yōu)選在約45°C的溫度下進(jìn)行加熱。加熱優(yōu)選進(jìn)行約I. 5小時(shí)。優(yōu)選向溶液逐滴加入ニ異丙醚，更優(yōu)選經(jīng)至少約15分鐘。優(yōu)選在介于約40°C -約50°C的溫度，更優(yōu)選至約45°C的溫度下加入。加入ニ異丙醚后，于上述溫度下維持所得到懸液約ー小時(shí)。通常冷卻懸液，以提高沉淀出產(chǎn)物的得率。冷卻優(yōu)選進(jìn)行到約30°C -約20°C的溫度，更優(yōu)選冷卻溶液至約30°C -約21°C的溫度。冷卻至少進(jìn)行3小吋。形式7的制備方法還可包括從懸液中回收晶形?？山?jīng)本領(lǐng)域已知的任何方法，例如，過(guò)濾，隨后用ニ異丙醚洗滌經(jīng)過(guò)濾的形式，并干燥來(lái)進(jìn)行回收。本發(fā)明提供稱(chēng)為形式8的晶狀噻托溴銨，其特征在于，粉末X射線衍射圖在約16. 2、16. 5,28. O和28. 3±0. 2度2- Θ處有峰。形式8的特征還在于粉末X射線衍射圖在約 9. 9,11. 0,13. 4,15. 3,17. 9,19. 7,20. 9 和 21. 4±0· 2 度 2- Θ 處有峰。也可經(jīng)圖 8 中所示的粉末X射線衍射圖基本鑒定形式8。形式8的特征還在于經(jīng)TGA的約5. I %的重量損失。也可經(jīng)圖9中所示的TGA圖基本上鑒定形式8。形式8的特征還在于DSC差示熱分析圖具有在約149°C的第一個(gè)吸熱峰和在約226°C的第二個(gè)吸熱峰。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)可，形式8可通過(guò)其它方法，包括但不限于固態(tài)NMR、FTIR和拉曼光譜鑒定。形式8可為噻托溴銨的溶劑化形式，優(yōu)選醇化物(alcoholate)和更優(yōu)選甲醇鹽?？砂凑辗勰射線衍射所測(cè)定的，以含不超過(guò)約10%的其它任何形式的噻托溴銨，優(yōu)選含不超過(guò)約5%的其它任何形式的噻托溴銨的相對(duì)純的形式提供噻托溴銨的晶形8。優(yōu)選按粉末X射線衍射所測(cè)定的，以含不超過(guò)約10%的噻托溴銨一水合物，優(yōu)選含不超過(guò)約5%的噻托溴銨一水合物的相對(duì)純的形式提供噻托溴銨的晶形8。通過(guò)包括從甲醇結(jié)晶噻托溴銨的方法制備噻托溴銨的晶形8。該方法包括提供噻托溴銨的甲醇溶液并冷卻該溶液以得到懸液。優(yōu)選通過(guò)合并噻托溴銨與甲醇并加熱得到溶液，提供噻托溴銨的甲醇溶液。加熱優(yōu)選進(jìn)行到介于約61°C-約65°C的溫度。更優(yōu)選地，于約63°C的溫度下進(jìn)行加熱。加熱優(yōu)選進(jìn)行約I小吋。通常冷卻溶液以誘發(fā)晶形沉淀。優(yōu)選冷卻溶液至介于約27°C-約22°C的溫度。更優(yōu)選地，冷卻溶液至約22°C的溫度。經(jīng)至少約2小時(shí)達(dá)到以上溫度?？删S持所得懸液至少約3. 5小吋，以提高沉淀出的產(chǎn)物的得率。晶形8的制備方法還可包括從懸液中回收晶形?？山?jīng)本領(lǐng)域已知的任何方法，例如，過(guò)濾，隨后用甲醇洗滌經(jīng)過(guò)濾的形式，并干燥，從懸液中回收所得到沉淀。本發(fā)明也提供噻托溴銨的正丙醇溶劑化物。本發(fā)明也提供通過(guò)圖10中所示的計(jì)算的粉末X射線衍射圖基本鑒定的晶狀噻托 溴銨半正丙醇溶劑化物。晶狀正丙醇鹽(n-propanolate)溶劑化物的特征還在于經(jīng)TGA的約5. 9 %的重量損失，其中該水平對(duì)應(yīng)于噻托溴銨的半正丙醇溶劑化物的理論值。半正丙醇鹽的化學(xué)計(jì)算值是5.9%。按照粉末X射線衍射所測(cè)量的，可以含不超過(guò)約10%的其它任何形式的噻托溴銨，優(yōu)選含不超過(guò)約5%的其它任何形式的噻托溴銨的相對(duì)純的形式，提供噻托溴銨的晶狀半正丙醇溶劑化物。優(yōu)選按照粉末X射線衍射所測(cè)定的，可以以含不超過(guò)約10%的噻托溴銨一水合物，優(yōu)選含不超過(guò)約5%的噻托溴銨一水合物的相對(duì)純的形式，提供噻托溴銨的半正丙醇溶劑化物。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，形式9可通過(guò)其它方法，包括，但不限于，固態(tài)NMR、FTIR和拉曼光譜鑒定。本發(fā)明提供稱(chēng)為形式9的半正丙醇溶劑化物，其特征在于，單晶XRD具有下列數(shù)據(jù)單斜晶體系；Pc，(No. 7)空間群；晶胞參數(shù)a、b、c :各為13. 42> 12. 04、13.60 [人]和ct、β、Y 各為 90,103. 8、90[deg]，和體積:2135 [人3]，式 C20.5H26BrN04.5S2 的 Z 為 4 ;和計(jì)算密度D為1.53[g/cm3]。也可通過(guò)圖11中所示的ORTEP視圖基本上鑒別所述半正丙醇形式。通過(guò)等溫條件下從正丙醇中結(jié)晶噻托溴銨，本發(fā)明提供其特征在于單晶XRD具有下列數(shù)據(jù)的噻托溴銨形式9的制備方法單斜晶體系；Pc，(No. 7)的空間群；晶胞參數(shù)a、b、c :各為 13. 4245、12. 0419、13.6027[人]，和 α、β、γ :各為 90、103. 818、90 [deg]，和體積
2135.3[人3]，式 C2a5H26BrNO45S2 的 Z 為 4 ;和計(jì)算密度 D 為 I. 53[g/cm3]。一般，術(shù)語(yǔ)"等溫條件"指恒溫。制備形式9的等溫條件是25°C的溫度。該方法包括提供噻托溴銨的正丙醇溶液，冷卻該溶液至25°C的溫度，以得到混合物，25°C下維持混合物約5日。優(yōu)選通過(guò)合并噻托溴銨與正丙醇并加熱提供噻托溴銨的正丙醇溶液。優(yōu)選加熱到約80°C -約100°C，更優(yōu)選至97°C的溫度。優(yōu)選冷卻溶液，以誘發(fā)單一晶體沉淀。形式9的制備方法還可包括回收晶形?？山?jīng)本領(lǐng)域已知的任何方法，例如，過(guò)濾、洗滌經(jīng)過(guò)濾的形式并干燥，進(jìn)行回收。本發(fā)明提供稱(chēng)為形式11的噻托溴銨晶形，其特征在于，粉末X射線衍射圖在約
20.2、26. 5、28. O和31.2±0. 2度2-Θ處有峰。形式11的特征還在于粉末X射線衍射圖在約8· 9、15· 6、17· 7、21· 7、23· 4和24. 3±0· 2度2-Θ處有峰。形式11基本上也可經(jīng)圖12中所示的粉末X射線衍射圖鑒定。形式11的特征還在于經(jīng)TGA的約< O. 1%的重量損失。形式11基本上也可經(jīng)圖13中所示的TGA曲線鑒定。形式11的特征還在干，DSC差示熱分析圖在約227°C具有吸熱峰。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)可，形式11可通過(guò)其它方法，包括，但不限于，固態(tài)NMR、FTIR和拉曼光譜鑒定。形式11可為噻托溴銨的無(wú)水形式。如粉末X射線衍射所測(cè)定的，可以含不超過(guò)約10%的其它任何形式的噻托溴銨，優(yōu)選含不超過(guò)約5%的其它任何形式的噻托溴銨的相對(duì)純的形式提供噻托溴銨晶形11?？扇绶勰射線衍射所測(cè)定，優(yōu)選以含不超過(guò)約10%噻托溴銨一水合物，優(yōu)選含不超過(guò)約5%噻托溴銨一水合物的相對(duì)純的形式提供噻托溴銨晶形11。經(jīng)包括加熱任何噻托溴銨溶劑化物至介于約160°C -約170°C的溫度的方法，制備噻托溴銨晶形11。優(yōu)選加熱噻托溴銨溶劑化物至約160°C的溫度。優(yōu)選加熱約I小時(shí)-約2小時(shí)，更優(yōu)選約I小時(shí)。 本發(fā)明提供稱(chēng)為形式12的噻托溴銨的晶狀半正丙醇溶劑化物，其特征在于，粉末X射線衍射圖在約20. 9、21. 1、21.4和34. 4±0. I度2-Θ處有峰。形式12的特征還在于，粉末X射線衍射圖在約9. 9、11. O、13. 5、15. 3、18. I、19. 9、20. 9,21. 1,21. 4,23. 9,25. 1,27. I 和 34. 4±0. 2 度 2- Θ 處有峰。形式 12 也基本上可經(jīng)圖14中所示粉末X射線衍射圖鑒定。形式12的特征還在于經(jīng)TGA在約125°C -約184°C的溫度的約5. 9 %的重量損失，其中該水平對(duì)應(yīng)于噻托溴銨的半正丙醇溶劑化物的理論值。形式12也可基本上由圖15中所示的TGA曲線鑒定。形式12的特征還在干，DSC差示熱分析圖具有在158°C的第一個(gè)吸熱峰和在約229°C的第二個(gè)吸熱峰。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)可，形式12可通過(guò)其它方法，包括但不限于固態(tài)NMR、FTIR和拉曼光譜鑒定。經(jīng)包括提供噻托溴銨的正丙醇溶液并冷卻到約55°C -約25°C的溫度以得到懸液的方法，制備噻托溴銨形式12。優(yōu)選通過(guò)合并噻托溴銨與正丙醇并加熱，提供噻托溴銨的正丙醇溶液。優(yōu)選加熱到約80°C -約100°C，更優(yōu)選至97°C的溫度。一般冷卻溶液，以誘發(fā)所述晶形的沉淀。優(yōu)選冷卻溶液至約55°C -約25°C的溫度。優(yōu)選逐漸冷卻。經(jīng)達(dá)到約55°C的溫度再進(jìn)ー步冷卻到約25°C -約21°C的溫度實(shí)現(xiàn)逐漸冷卻。優(yōu)選經(jīng)約4小時(shí)達(dá)到55で。優(yōu)選經(jīng)約3小時(shí)達(dá)到約25°C -約21°C的溫度。優(yōu)選進(jìn)一歩維持經(jīng)冷卻的懸液約5-約18小吋。形式9的制備方法還可包括從懸液中回收晶形?？山?jīng)本領(lǐng)域已知的任何方法，例如過(guò)濾、洗滌經(jīng)過(guò)濾的形式并干燥,實(shí)現(xiàn)回收。本發(fā)明提供非晶形形式的噻托溴銨?？山?jīng)圖16中所示的粉末X射線衍射鑒定非晶形噻托溴銨。如粉末X射線衍射所測(cè)定的，非晶形形式的噻托溴銨可含不超過(guò)約10%的其它任何形式的噻托溴銨，優(yōu)選含不超過(guò)約5 %的其它任何形式的噻托溴銨。如粉末X射線衍射所測(cè)定的，優(yōu)選可以含不超過(guò)約10%的噻托溴銨一水合物，優(yōu)選含不超過(guò)約5%的噻托溴銨一水合物的相對(duì)純形式，提供非晶形形式的噻托溴銨。通過(guò)包括凍干噻托溴銨在水、叔丁醇、甲醇或它們的混合物中的溶液的方法，制備非晶形形式的噻托溴銨。任何形式的噻托溴銨一般可用作凍干過(guò)程的原料。稱(chēng)為形式1、2和8的噻托溴銨甲醇形式和稱(chēng)為形式9的噻托溴銨正丙醇溶劑化物是以上方法的優(yōu)選原料。優(yōu)選通過(guò)使噻托溴銨溶解于水、叔丁醇、甲醇或它們的混合物中，制備溶液。優(yōu)選在約20°C -約40°C的溫度下進(jìn)行溶解。可在凍干它之前，過(guò)濾所得到的溶液?？蛇M(jìn)行約24-約48小時(shí)的凍干。通過(guò)包括從包含比例各為約3/1 (體積/體積)的甲醇和丙酮的混合物中結(jié)晶噻托溴銨的方法，本發(fā)明提供特征在于粉末X射線衍射圖在約9. 82、10. 91、13. 45、15. 34、17. 93、19. 71,20. 90和21. 45±0· 2度2- Θ處有峰的稱(chēng)為形式3的噻托溴銨晶形的制備方法。結(jié)晶過(guò)程包括，提供噻托溴銨在包含比例各為約3/1 (體積/體積)的甲醇和丙酮的混合物中的溶液，并冷卻該溶液以得到懸液。通過(guò)合并噻托溴銨與包含比例各為約3/1 (體積/體積)的甲醇和丙酮的混合物，并加熱，提供溶液。優(yōu)選加熱到約50°C -約70°C的溫度，更優(yōu)選至約60°C的溫度。
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通常冷卻溶液以誘發(fā)晶形沉淀。優(yōu)選冷卻至約室溫-約_5°C的溫度。當(dāng)冷卻進(jìn)行到低于室溫的溫度時(shí)，優(yōu)選經(jīng)約5分鐘達(dá)到該溫度?？蓛?yōu)選維持懸液至少約3小吋，以提高晶形得率。制備形式3的方法還可包括從懸液中回收晶形。形式3的制備方法還可包括從懸液回收形式3。可經(jīng)本領(lǐng)域已知的任何方法，例如，過(guò)濾和氮?dú)庀赂稍锛s30分鐘，隨后進(jìn)一歩在減壓下干燥至少約15小時(shí)，進(jìn)行回收。通過(guò)包括從正丁醇結(jié)晶噻托溴銨的方法，本發(fā)明提供其特征在于粉末X射線衍射圖在約 9. 82,10. 88,13. 28,15. 27,16. 39,17. 96,19. 67,20. 71 和 21. 30±0· 2 度 2- Θ 處有峰的稱(chēng)為形式10的噻托溴銨晶形的制備方法。該方法包括提供噻托溴銨的正丁醇溶液并冷卻該溶液以得到懸液。通過(guò)合并噻托溴銨與正丁醇并加熱得到溶液。加熱優(yōu)選進(jìn)行到介于約90°C -約96°C的溫度，加熱更優(yōu)選進(jìn)行到約94°C的溫度。優(yōu)選地，加熱到介于約90°C -約96°C的溫度進(jìn)行約2. 5-3小吋。任選在冷卻它之前，可過(guò)濾熱溶液。通常冷卻溶液，以誘發(fā)晶狀產(chǎn)物的沉淀。優(yōu)選冷卻溶液至介于約25°C -約20°C的溫度，更優(yōu)選冷卻溶液至約22°C的溫度。經(jīng)過(guò)至少約6小時(shí)的時(shí)間達(dá)到以上溫度。維持所得懸液以提高結(jié)晶的產(chǎn)物的得率。優(yōu)選維持懸液至少約5小吋。晶形10的制備方法還可包括從懸液中回收它?？山?jīng)本領(lǐng)域已知的任何方法，例如,過(guò)濾、用正丁醇洗滌經(jīng)過(guò)濾的形式并干燥,進(jìn)行回收。通過(guò)包括從こ醇中結(jié)晶噻托溴銨的方法，本發(fā)明提供其特征在于粉末X射線衍射圖在約 9. 92,11. 03,13. 41,15. 31,18. 10,19. 91,20. 94 和 21. 41±0· 2 度 2- Θ 處有峰的稱(chēng)為形式4的噻托溴銨晶形的制備方法。該方法優(yōu)選包括提供噻托溴銨的こ醇溶液并冷卻該溶液以得到懸液。通過(guò)合并噻托溴銨與こ醇并加熱提供溶液。優(yōu)選加熱溶液至介于約70°C -約80°C的溫度。更優(yōu)選地，于介于約73°C -約78°C的溫度下加熱。通常冷卻溶液以誘發(fā)晶形沉淀。優(yōu)選冷卻溶液至室溫。優(yōu)選經(jīng)約5小時(shí)冷卻至室溫。維持所得到的懸液至少約3小吋，以增加結(jié)晶出的產(chǎn)物的得率。以上晶形的制備方法還可包括從懸液回收所述晶形的方法?？山?jīng)本領(lǐng)域已知的任何方法，例如，過(guò)濾和氮?dú)庀赂稍锛s30分鐘，隨后進(jìn)一歩在減壓下干燥至少約9小吋，進(jìn)行回收。通過(guò)包括從異丙醇中結(jié)晶噻托溴銨的方法，本發(fā)明提供特征在于粉末X射線衍射圖在約 9. 86,10. 97,13. 28,15. 28,18. 04,19. 80,20. 71,21. 26±0· 2 度 2- Θ 處有峰的噻托
溴銨晶形的制備方法。該方法包括合并得到噻托溴銨的異丙醇溶液，并冷卻該溶液，以得到懸液。經(jīng)合并噻托溴銨與異丙醇，并加熱，提供該溶液。加熱優(yōu)選進(jìn)行到約80°C -約IOO0C，更優(yōu)選至約81°C的溫度。優(yōu)選經(jīng)約5小時(shí)加熱異丙醇混合物至約80°C -約100°C的溫度。任選可在冷卻其之前，過(guò)濾熱溶液。一般冷卻溶液，以誘發(fā)晶體沉淀。冷卻溶液，優(yōu)選至約25°C -約21°C的溫度，更優(yōu)選冷卻溶液至介于約23°C -約25°C的溫度。經(jīng)至少約4小吋，優(yōu)選約4小時(shí)-約5小吋，達(dá)到以上溫度。維持所得懸液以提高結(jié)晶出的產(chǎn)物的得率。優(yōu)選維持懸液至少約5小吋。所述晶形的制備方法還可包括從懸液回收它。可經(jīng)本領(lǐng)域已知的任何方法，例如，過(guò)濾、洗滌經(jīng)過(guò)濾的形式和干燥，進(jìn)行回收。通過(guò)包括提供噻托溴銨在水中的混合物的方法，本發(fā)明提供其特征在于粉末X射線衍圖在約 8. 9,11. 9,13. 5,14. 8,16. 7,17. 5,20. 3,23. 6,24. I 和 26. 9±0· 2 度 2- Θ 處有峰的噻托溴銨一水合物形式的制備方法。初始噻托溴銨可呈任何形式的噻托溴銨。任何形式的噻托溴銨指無(wú)水和非晶形的噻托溴銨溶劑化物。一般噻托溴銨溶劑化物指噻托溴銨的任何溶劑化形式。噻托溴銨的溶劑化物形式優(yōu)選自醇化物和こ酸溶劑化物。醇化物優(yōu)選噻托溴銨的任何醇化物溶劑化物，更優(yōu)選甲醇鹽(methanolate)、こ醇鹽、正丙醇溶劑化物、異丙醇鹽和正丁醇鹽，最優(yōu)選正丙醇溶劑化物和甲醇鹽。優(yōu)選于室溫下提供混合物。該方法可包括室溫下維持混合物約4-8小時(shí)的步驟。一水合物的制備方法還可包括從混合物中回收一水合物?？山?jīng)包括過(guò)濾懸液、洗滌噻托溴銨一水合物形式的經(jīng)過(guò)濾的沉淀并在氮?dú)饬飨赂稍锏姆椒?，進(jìn)行回收。稱(chēng)為形式1、2、6、7、8、9、11和非晶形的新形式的噻托溴銨可被微粉化，以制備適于配制的原料。涉及到微粉化噻托溴銨的術(shù)語(yǔ)"適于配制"一般指噻托溴銨具有至少90%的小于20微米的顆粒。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供稱(chēng)為1、2、6、7、8、9、11和非晶形的微粉化形式噻托溴銨。通常，術(shù)語(yǔ)"微粉化"指其中至少90%的顆粒具有小于20微米的粒徑的物質(zhì)。微粉化過(guò)程可任選后續(xù)ー個(gè)包括暴露微粉化形式于適當(dāng)溶劑以恢復(fù)溶劑化物中的溶劑的最初含量的方法。術(shù)語(yǔ)"適當(dāng)?shù)娜軇?通常指在最初溶劑化形式中的溶劑的種類(lèi)。本發(fā)明提供包含稱(chēng)為1、2、6、7、8、9、11或非晶形形式中至少ー種形式的噻托溴銨和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物制劑。本發(fā)明提供包含稱(chēng)為1、2、6、7、8、9、11或非晶形形式中至少ー種形式的噻托溴銨和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物制劑的制備方法。本發(fā)明提供包含根據(jù)本發(fā)明方法制備的稱(chēng)為1、2、3、4、6、7、8、9、10、11或非晶形、形式中至少ー種形式的噻托溴銨和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物制劑。本發(fā)明提供包含根據(jù)本發(fā)明方法制備的稱(chēng)為1、2、3、4、6、7、8、9、10、11或非晶形形式中至少ー種形式的噻托溴銨和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物制劑的制備方法。本發(fā)明提供包含稱(chēng)為1、2、6、7、8、9、11或非晶形中至少ー種形式的微粉化噻托溴銨和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物制劑。本發(fā)明提供包含稱(chēng)為1、2、6、7、8、9、11或非晶形中至少ー種形式的微粉化噻托溴銨和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物制劑的制備方法。本發(fā)明提供包含根據(jù)本發(fā)明方法制備的稱(chēng)為1、2、3、4、6、7、8、9、10、11或非晶形中至少ー種形式的微粉化噻托溴銨和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物制劑。
本發(fā)明提供包含根據(jù)本發(fā)明方法制備的稱(chēng)為1、2、3、4、6、7、8、9、10、11或非晶形中至少ー種形式的微粉化噻托溴銨和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物制劑的制備方法。本發(fā)明組合物包括包含任何一種稱(chēng)為形式的噻托溴銨的粉末、顆粒、聚集物和其它固體組合物。此外，包含以上形式的本發(fā)明噻托溴銨的固體制劑還可包括稀釋劑，例如，纖維素衍生的原料，如粉狀纖維素、微晶纖維素、超細(xì)纖維素、甲基纖維素、こ基纖維素、羥こ基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鹽和其它取代和未取代纖維素；淀粉；預(yù)膠化淀粉；無(wú)機(jī)稀釋劑如碳酸鈣和磷酸ニ氫鈣及制藥エ業(yè)已知的其它稀釋劑。適用的其它稀釋劑還包括石蠟、糖和糖醇如甘露醇和山梨醇，丙烯酸酯聚合物和共聚物，及果膠、糊精和凝膠。適于本發(fā)明的其它賦形劑包括粘合劑，例如，阿拉伯膠、預(yù)膠化淀粉、藻酸鈉、葡萄糖和用于濕和干顆?；椭苯訅褐破瑒┑姆椒ǖ钠渌澈蟿?。也可存在于以上形式的噻托溴銨的固體制劑中的賦形劑還包括崩解劑如淀粉羥こ酸鈉、交聯(lián)聚こ烯吡咯烷酮、低級(jí)取代的羥丙基纖維素和其它。此外，賦形劑可包括成片潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂和硬脂酸鈣和硬脂酰富馬酸鈉；矯味劑；增甜劑和防腐剤?？山?jīng)ロ、胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))、吸入和眼給予制劑。盡管在任何給定的情況下，最適合的途徑將取決于要治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性，本發(fā)明的最優(yōu)選的途徑仍是ロ服。劑量可便利地以單位劑型出現(xiàn)并經(jīng)藥學(xué)領(lǐng)域熟知的任何方法制備。劑型包括固體劑型，如片劑、散剤、膠囊劑、栓劑、小藥囊劑、藥片劑和錠劑及液體混懸劑和酏劑。在不打算限制本說(shuō)明書(shū)的同時(shí)，本發(fā)明也不打算涉及噻托溴銨的真溶液，因?yàn)槠鋮^(qū)別于噻托溴銨固體形式的性質(zhì)會(huì)失去。然而，采用新形式制備這類(lèi)溶液(例如，以便除噻托溴銨外，還按照與溶劑化物的某種比例傳遞溶劑化物給所述溶液)被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當(dāng)然，膠囊劑會(huì)在由明膠或其它常規(guī)膠囊化原料制備的膠囊內(nèi)含有固體組合物。片劑和散劑可被包衣。而且，可用腸衣包衣片劑和散剤。腸包衣散劑形式可具有包括，但不限于，苯ニ甲酸醋酸纖維素、苯ニ甲酸羥基丙基甲基纖維素、聚こ烯醇苯ニ甲酸酷、羧甲基こ基纖維素、苯こ烯和馬來(lái)酸的共聚物、甲基丙烯酸和甲基甲基丙烯酸酯的共聚物等原料的包衣，如需要，可對(duì)它們采用適當(dāng)?shù)脑鏊軇┖?或填充劑。包衣片可具有在片劑的表面的包衣，或可為包含帶有腸衣的散劑或顆粒劑的片劑。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，存在典型的涉及粉末X射線衍射測(cè)量的小的分析誤差，一般每個(gè)峰有約±0.2度2-Θ或更小的數(shù)量級(jí)。因此，本文的粉末X射線衍射峰數(shù)據(jù)以"在A、B、C等±0.2度2-Θ處有峰的粉末X射線衍射圖"的形式呈現(xiàn)。這表明，對(duì)于討論的晶形，在給定的運(yùn)行中的儀表中，在A處的峰會(huì)出現(xiàn)于A±O. 2度2- Θ之間的某處，在B處的峰的會(huì)出現(xiàn)在B ±0.2度2-0等。在特征峰的鑒別中，這類(lèi)小的、不可避免的不鑒定性不會(huì)轉(zhuǎn)化為針對(duì)鑒別特征晶形的不鑒定性，既然在特定范圍內(nèi)的這些峰的特定組合，不是任何ー個(gè)特定峰，一般用來(lái)明確地鑒別晶形。作為選擇，本發(fā)明提供也可単獨(dú)用來(lái)報(bào)告峰位置或峰高度的總圖。已經(jīng)就某些優(yōu)選實(shí)施方案描述本發(fā)明，本領(lǐng)域的技術(shù)人員從本說(shuō)明書(shū)的考慮，其它實(shí)施方案會(huì)變得顯而易見(jiàn)。通過(guò)參考詳細(xì)描述本發(fā)明組合物的制備和使用方法的下列實(shí)施例，進(jìn)ー步定義本發(fā)明。對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，顯然可進(jìn)行不脫離本發(fā)明范圍的對(duì)原料和方法的許多修改。所用儀器和試劑包括
實(shí)施例
儀器Agilent Technologies Mod. 6850 氣相色譜
柱DB-WAX，30m,O. 32mm ID，0. 5 μ m df
檢測(cè)器FID
溫度300°C
氫氣流 30. OmL/min
空氣流 300. OmL/min
補(bǔ)充氦氣30. OmL/min (總氣流)
入口
方式不分開(kāi)的(Splitless)
溫度140°C 壓カ 9. OOpsi 氣體類(lèi)型氦 吹掃氣流60. OmL/min 吹掃時(shí)間0. 10分鐘 總氣流 64. 6mL/min 注入體積I. O μ L 烤箱
最初溫度40°C 最初時(shí)間5. 00分鐘
等變率
編號(hào)比率(V Mn) 最終溫度(V ) 最終時(shí)間
110.002307.00
20.0
運(yùn)行時(shí)間31. 00分鐘 洗滌溶劑ニ甲亞砜核驗(yàn)ニ異丙醚、正庚烷、丙酮、甲醇、ニ氯甲烷、こ醇、こ腈、こ酸。
內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)溶液250μ L ニ氧雜環(huán)己烷一250mL ニ甲亞砜。
原料標(biāo)準(zhǔn)溶液ImL各種溶劑加至100. OmL內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)溶液。
工作標(biāo)準(zhǔn)溶液ImL原料標(biāo)準(zhǔn)溶液加至100. OmL內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)溶液(O. I μ L/mL各種溶劑)。
樣品溶液向IOOmg樣品中加入ImL內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)溶液。
粉末X射線衍射粉末X射線衍射("PXRD")分析采用裝有Peltier檢測(cè)器的ARL X-射線粉末衍射計(jì)XTRA-030型，Cu Ka射線X-射線源，波長(zhǎng)1.54178人。采用帶圓形零背景石英盤(pán)的圓形標(biāo)準(zhǔn)鋁樣品支架引入樣品。掃描參數(shù)范圍2-40deg. 2 Θ，連續(xù)掃描，速度3deg. /min。由于實(shí)驗(yàn)差異，如儀器、樣品制備等，峰位置的準(zhǔn)確性被限定+/-0. 2度。
分析噻托滇銨IH丙醇溶劑化物的單晶XRD方法采用合并的φ和ω掃描，經(jīng)Xcalibur PX, Cu Ka收集數(shù)據(jù)。各向異性地精選所有非氫原子，精選按希望的幾何位置安放的氫原子，從傅里葉圖中定位OH氫原子。數(shù)據(jù)收集CrysAlis RED (Oxford 衍射，2002);晶胞提純(cell refinement) CrysAlis RED ;數(shù)據(jù)還原(data reduction) CrysAlis RED ;用來(lái)溶解結(jié)構(gòu)的程序SIR92 (Altomare 等，1994)；用來(lái)精煉結(jié)構(gòu)的程序結(jié)晶(Betteridge等,2003)
熱重量分析("TGA" ITGA/SDTA 851，Mettler Toledo，樣品重量 7_15mg。
加熱速度在流速為50ml/min的N2氣流中10°C /分鐘。
掃描范圍30-250°C。
差示掃描量熱法("DSC")DSC 8227700，Mettler Toledo，樣品重量3_5mg。
加熱速度10°c /min.，坩鍋的孔數(shù)3
在N2氣流中流速=40ml/min，掃描范圍30-250°C，10°C /分鐘加熱速度。
實(shí)施例I :噻托溴銨形式I的制備57°C下，用1/3(體積/體積)的甲醇/丙酮的混合物(55ml)溶解噻托溴銨(2. 50g)。經(jīng)約30分鐘加熱溶液至57°C。然后，在至少3小時(shí)內(nèi)冷卻至21°C (未觀察到固體形成)，在約5分鐘內(nèi)快速冷卻至-10°C。-10°C下維持所得懸液至少3小時(shí)，經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過(guò)濾，用I. OmL混合物洗滌固體。21°C，在N2氣流下干燥30分鐘，然后于111°C，在減壓(40mbar)下干燥7小時(shí)，生成0. Olg噻托溴銨形式I。
實(shí)施例2 :Hg托溴銨形式2的制備
60°C下，用3/1 (體積/體積)的甲醇/丙酮混合物(13ml)溶解噻托溴銨(2. 50g)。經(jīng)約30分鐘加熱溶液至60°C，然后在至少3小時(shí)內(nèi)冷卻至22°C。22°C下維持所得懸液至少2小吋，經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過(guò)濾，用I. 5mL混合物洗滌固體兩次。22°C，N2氣流下，干燥30分鐘，再于lire，減壓(40mbar)下干燥7小時(shí)，生成I. 19g噻托溴銨形式2。TGA重量損失 '2. 3% .
實(shí)施例3 托滇銨形式2的制備60°C下，用1/1 (體積/體積)甲醇/丙酮混合物(8. 5ml)溶解噻托溴銨(I. OOg)。經(jīng)約30分鐘加熱溶液至60°C，然后在至少3小時(shí)內(nèi)冷卻于21°C。21°C下維持所得懸液至少3小時(shí)，經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過(guò)濾，用I. OmL混合物洗滌固體三次。21°C，N2氣流下干燥30分鐘，再于111°C，減壓(40mbar)下干燥7小時(shí)，生成O. 154g噻托溴銨形式2。TGA重量損失
0.8%。
實(shí)施例4 :特征在于粉末X射線衍射圖在約9. 82、10. 91、13. 45、
15. 34、17. 93、19. 71.20. 90和21. 45 + 0. 2度2- Θ處有峰的噻托溴銨的制各
·
60°C下，用3/1 (體積/體積)甲醇/丙酮混合物(13ml)溶解粗噻托溴銨(2. 50g)。經(jīng)約30分鐘加熱溶液至60°C，然后在至少3小時(shí)內(nèi)冷卻于22°C。22°C下維持所得懸液至少2小時(shí)，用經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過(guò)濾，用I. 5mL混合物洗滌固體兩次。22で，隊(duì)氣流下，干燥30分鐘，生成I. 40g噻托溴銨形式3。TGA重量損失5. 1%。
實(shí)施例5 :特征在于粉末X射線衍射圖在約9. 82、10. 91、13. 45、15. 34、17. 93、19. 71、20. 90和21. 45±0. 2度2- Θ處有峰的噻托滇銨的制備方法60 V下，用3/1 (體積/體積)甲醇/丙酮的混合物(13ml)溶解粗噻托溴銨(2. 50g)。經(jīng)約30分鐘加熱溶液至60°C，然后在至少3小時(shí)內(nèi)冷卻至22°C。22°C下維持所得懸液至少2小時(shí)，經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過(guò)濾，用I. 5mL混合物洗滌固體兩次。22°C，N2氣流下干燥30分鐘，60°C，減壓下再干燥15小吋，生成I. 33g噻托溴銨形式3。TGA重量損失4. 3%。
實(shí)施例6 :特征在于粉末X射線衍射圖在約9. 82、10. 91、13. 45、15. 34、17. 93、19. 71、20. 90和21. 45±0. 2度2- Θ處有峰的噻托溴銨的制備「0191l60°C下，用3/1 (體積/體積)甲醇/丙酮混合物(13ml)溶解粗噻托溴銨(2. 50g)。經(jīng)約30分鐘加熱溶液至60°C，快速冷卻至-5°C (5分鐘)并維持于_5°C至少3小吋。所得懸液經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過(guò)濾，用
1.OmL混合物洗滌固體。21 °C，N2氣流下干燥30分鐘，生成1. 31g噻托溴銨形式3。TGA重量損失4. 5%。
實(shí)施例7 :特征在于粉末X射線衍射圖在約9. 92、11. 03、13. 41、15. 31、18. 10、19. 91、20. 94和21. 41 ±0. 2度2- Θ處有峰的噻托溴銨的制備
78°C下，使粗噻托溴銨(l.OOg)溶解于無(wú)水こ醇^5ml)。經(jīng)約30分鐘加熱溶液至780C，然后在至少6小時(shí)內(nèi)冷卻至22°C。22°C下維持所得懸液至少3小吋，經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過(guò)濾，用無(wú)水こ醇(2x1.0ml)洗滌固體兩次。22で，隊(duì)氣流下干燥30分鐘，然后于60で，減少的壓力(17mbar)下干燥9小時(shí),生成O. 66g噻托溴銨形式4。TGA重量損失4· 8%。半こ醇鹽的化學(xué)計(jì)算值4. 64%。
實(shí)施例8 :特征在于粉末X射線衍射圖在約9. 92、11. 03、13. 41、15. 31、18. 10、19. 91、20. 94和21. 41 ±0. 2度2- Θ處有峰的噻托溴銨的制備 73°C下，使粗噻托溴銨(O. 80g)溶解于こ醇96% (18. 4ml)。經(jīng)約I小時(shí)加熱溶液至73°C，然后在至少5小時(shí)內(nèi)冷卻至23°C。23°C下維持所得懸液至少3小吋，經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過(guò)濾，用こ醇96% (2x1. 5ml)洗滌固體兩次。23°C，N2氣流下干燥I. 5小時(shí)，再于60°C，減少的壓カ(18mbar)下干燥5小時(shí)，生成O. 39g噻托溴銨形式4。TGA重量損失4· 7 %。半こ醇鹽的化學(xué)計(jì)算值4. 64%。
實(shí)施例9 托滇銨形式6的制備45°C下，用7/2 (體積/體積)こ酸/甲醇混合物(Ilml)溶解噻托溴銨(I. OOg)，經(jīng)I. 5小時(shí)加熱溶液至45°C，再用至少20分鐘逐滴加入正庚烷(2. 75ml)。經(jīng)I小時(shí)加熱所得到的溶液至45°C (未觀測(cè)到固體形成)，經(jīng)至少3小時(shí)冷卻至23. 5°C，23. 5°C下維持所得懸液至少3小吋。在經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過(guò)濾后，用3. OmL正庚烷洗滌固體三次。在60°C，減少的壓力(18mbar)下,干燥16小時(shí),生成O. 67g噻托溴銨形式6。TGA重量損失5· 4%。
實(shí)施例10 托滇銨形式6的制備45°C下，用7/1 (體積/體積)こ酸/甲醇混合物(IOml)溶解噻托溴銨(O. 50g)， 經(jīng)I. 5小時(shí)加熱溶液至45°C，再經(jīng)至少15分鐘逐滴加入正庚烷(2. 5ml)。經(jīng)O. 5小時(shí)加熱得到的溶液至45°C (未觀察到固體形成)，經(jīng)至少3小時(shí)冷卻至28°C，28°C下維持所得懸液至少3小吋。在經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過(guò)濾后，用2. OmL正庚烷洗滌固體三次。在60°C，減少的壓力(19mbar)下，干燥18小時(shí)，或在90_100°C, 18mbar壓カ下干燥7小時(shí)，生成O. 29g噻托溴銨形式6。TGA重量損失5.7%。
實(shí)施例11 托滇銨形式7的制備45°C下，用1/4 (體積/體積)こ酸/こ腈混合物(6. 75ml)溶解噻托溴銨(O. 60g)，經(jīng)I小時(shí)加熱溶液至45°C，再經(jīng)至少15分鐘逐滴加入ニ異丙醚(DIPE) (6. 75ml)。經(jīng)至少I(mǎi)小時(shí)加熱得到的懸液至45°C，經(jīng)至少3小時(shí)冷卻至21. 5°C,21. 5°C下維持至少3小時(shí)。在經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過(guò)濾后，用1.8mL ニ異丙醚(DIPE)洗滌固體三次。在21°C，N2氣流下干燥I小時(shí)，生成O. 40g噻托溴銨形式7。
實(shí)施例12 :Hg托溴銨形式8的制備63°C下，使噻托溴銨(O. 80g)溶解于甲醇(3. 4ml)。經(jīng)約I小時(shí)加熱溶液至63°C，再經(jīng)至少2小時(shí)冷卻至22°C。22°C下維持所得懸液至少3. 5小時(shí)，經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過(guò)濾。用甲醇(2x0. 8ml)洗滌固體兩次，在22°C，N2氣流下干燥I小吋，生成O. 49g噻托溴銨形式8。TGA重量損失5. 1%0
實(shí)施例13 :Hg托溴銨形式9的制備97°C下使噻托溴銨(45mg)溶解于正丙醇(4ml)。然后向熱噻托溴銨的正丙醇溶液加入こ酸戊酯(4ml)。25°C，等溫條件下，結(jié)晶5目，得到噻托溴銨形式9的單晶。經(jīng)粘膠技術(shù)從晶體測(cè)角計(jì)組件的玻璃針的頂端上的母液捕集單晶，并于298K測(cè)量。
實(shí)施例14 :噻托溴銨的制備81 °C下，使噻托溴銨(O. 40g)溶解于異丙醇(160ml)。經(jīng)約5小時(shí)加熱溶液至81°C，經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過(guò)濾，再經(jīng)至少4小時(shí)冷卻至23°C。23°C下維持所得懸液至少5小時(shí)，經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過(guò)濾。用異丙醇(2x1. Oml)洗滌固體兩次，在23°C，N2氣流下干燥I小吋，然后在60°C，減壓(18mbar)下干燥5小時(shí)，生成O. 23g噻托溴銨。TGA重量損失6· O %。
實(shí)施例15 :噻托溴銨形式9的制備97°C下，使噻托溴銨(4g)溶解于正丙醇(348ml)，再經(jīng)4小時(shí)冷卻至55°C，經(jīng)3小時(shí)從55°C降至25°C。20-25°C下，攪拌12小時(shí)，過(guò)濾懸液，在45°C，減壓下干燥20小時(shí)，得到噻托溴銨形式9 (3g)。實(shí)施例16 :噻托溴銨形式9的制備83°C下，使噻托溴銨(2g)溶解于含有5% w/w水的正丙醇(60ml)，再經(jīng)4小時(shí)冷卻至25で。20-25 °C下，攪拌12小時(shí)后，過(guò)濾懸液，在45 °C，減壓下干燥20小時(shí)，得到噻托溴銨形式9 (I. 3g)。
實(shí)施例17 :噻托溴銨形式9的制備85°C下，使噻托溴銨(2g)溶解于含有2% w/w水的正丙醇(58. 5ml)，再經(jīng)5小時(shí)冷卻至25°C。20-25°C下，攪拌12小時(shí)后過(guò)濾懸液，在45°C，減壓下干燥20小時(shí)，得到噻托溴銨形式9 (I. 8g)。
實(shí)施例18 :特征在于粉末X射線衍射圖在約9. 82、10. 88、13. 28、15. 27、16. 39、17. 96、19. 67,20. 71和21. 30±0· 2度2- Θ處有峰的噻托溴銨的制備 94°C下，使粗噻托溴銨(O. 40g)溶解于正丁醇(70ml)。經(jīng)約2. 5小時(shí)加熱溶液至940C，經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過(guò)濾，再經(jīng)至少6小時(shí)冷卻至22°C。22°C下維持所得懸液至少5小時(shí)，經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過(guò)濾。用正丁醇(2x1.0ml)洗滌固體兩次，在22で，隊(duì)氣流下干燥3小時(shí)，再于65°C，減壓(18mbar)下干燥16. 5小時(shí)，生成O. 133g噻托溴銨形式10。TGA重量損失6. 9%0
實(shí)施例19 :噻托溴銨形式11的制備在烤箱中，于160°C，在単獨(dú)的玻璃容器中加熱噻托溴銨甲醇鹽、半正丁醇鹽和半こ酸溶劑化物I小吋，經(jīng)XRD測(cè)量各種物質(zhì)。
實(shí)施例20 :噻托溴銨非晶形形式的制備室溫下，使Ig噻托溴銨溶解于50ml水，隨后過(guò)濾(以除去不溶解的小顆粒)，凍干24小時(shí)。
真空室< 20μπι Hg，2 4小時(shí)期間的室溫度-40°C -22°C。
實(shí)施例21 :制備噻托溴銨一水合物的通用方法使噻托溴銨與80. 7mL水混合,室溫下攪拌混合物4小時(shí)。過(guò)濾混合物,用IOmL水洗滌。室溫，真空和氮?dú)庀拢卯a(chǎn)物于過(guò)濾器上15分鐘，得到一水合物形式。
實(shí)施例19 :噻托溴銨一水合物的制備使噻托溴銨懸浮于水中，22_25°C下攪拌懸液4小時(shí)。過(guò)濾后，用IOmL水洗漆固體。20-25°C，真空和氮?dú)庀拢瑢a(chǎn)物置于過(guò)濾器上15分鐘。樣品中的水含量為4. 3% (TGA分析)。
實(shí)施例20 :從噻托溴銨こ醇鹽制備噻托溴銨一水合物使13. 45g干噻托溴銨こ醇鹽懸浮于80. 7mL水中，室溫下攪拌懸液4小吋。過(guò)濾后,用IOmL水洗漆。室溫,真空和氮?dú)庀聦a(chǎn)物置于過(guò)濾器上15分鐘,得到11.66g —水合物。樣品中的水含量為4.3% (TGA分析)。
實(shí)施例21 :噻托溴銨微粉化噻托溴銨被微粉化，得到下列P. S. D目標(biāo)
最小 80%< 5. 84μπι
最小70%介于O. 6-10微米之間
所用粉碎機(jī)為氣流粉碎機(jī)(Jet-mill)MC 50 (Micro-Macinazionne制造)。裝有32° 05'角的噴嘴。
氮?dú)獗挥米魑⒎刍瘹怏w。
微粉化氣壓為10巴。
進(jìn)料速度為O. 2kg/hr。
經(jīng)以上方法得到的微粉化噻托溴銨的PSD值為
80%< 5. 84μπι
93. 76%介于O. 6-10微米之間。
權(quán)利要求
1.ー種晶狀噻托溴銨，其特征在于，粉末X射線衍射圖在約20. 2、26. 5、28. O和31.2±0. 2度2-Θ處有峰，其特征還在于粉末X射線衍射圖在約19. I ±0.2度2-Θ處還有峰。
2.權(quán)利要求I的晶狀噻托溴銨，其特征還在干，粉末X射線衍射圖在約8.9,15. 6、17. 7,21. 7,23. 4 和 24. 3±0· 2 度 2- Θ 處有峰。
3.權(quán)利要求I的晶狀噻托溴銨，其特征還在于經(jīng)TGA的重量損失約<O. I %。
4.權(quán)利要求3的晶狀噻托溴銨，其特征還在于如圖13中所示的TGA曲線。
5.權(quán)利要求I的晶狀噻托溴銨，其特征還在于，DSC差示熱分析圖在約227°C具有吸熱峰。
6.一種制備根據(jù)權(quán)利要求I的晶狀噻托溴銨的方法，其包括加熱噻托溴銨溶劑化物至介于約160°C -約170°C的溫度。
7.一種純的晶狀噻托溴銨，其特征在于，粉末X射線衍射圖在約19. 1,20. 2,26. 5,28. O和31.2±0.2度2-Θ處有峰，或其特征在于如圖12所示的粉末X射線衍射圖，其中所述純的晶狀噻托溴銨包含不超過(guò)約10%的噻托溴銨一水合物。
8.權(quán)利要求7的純的噻托溴銨，其中所述純的晶狀噻托溴銨包含不超過(guò)約5%的噻托溴銨一水合物。
9.ー種藥物制劑，其包含權(quán)利要求I的形式的噻托溴銨和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
10.一種純的晶狀噻托溴銨，其特征在于，粉末X射線衍射圖在約19. 1,20.2,26.5,28. O和31. 2±O. 2度2- Θ處有峰，或其特征在于如圖12所示的粉末X射線衍射圖，其中所述純的晶狀噻托溴銨包含不超過(guò)約10%的任何其它形式的噻托溴銨。
11.權(quán)利要求10的純的晶狀噻托溴銨，其中所述任何其它形式的噻托溴銨是形式3。
12.—種純的晶狀噻托溴銨，其特征在于，粉末X射線衍射圖在約19. 1,20.2,26.5,28. O和31. 2±O. 2度2- Θ處有峰，或其特征在于如圖12所示的粉末X射線衍射圖，其中所述純的晶狀噻托溴銨包含不超過(guò)約5%的任何其它形式的噻托溴銨。
13.權(quán)利要求12的純的晶狀噻托溴銨，其中所述任何其它形式的噻托溴銨是形式3。
14.ー種藥物組合物，包含特征在于粉末X射線衍射圖在約19. 1、20. 2、26. 5、28.0和.31. 2±0. 2度2- Θ處有峰、或特征在于如圖12所示的粉末X射線衍射圖的噻托溴銨的晶型和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
15.一種制備藥物組合物的方法，包含特征在于粉末X射線衍射圖在約19. K20. 2,.26. 5、28. O和31. 2±0. 2度2- Θ處有峰、或特征在于如圖12所示的粉末X射線衍射圖的噻托溴銨的晶型和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
16.ー種藥物組合物，包含特征在于粉末X射線衍射圖在約19. 1、20. 2、26. 5、28. O和.31. 2±0. 2度2- Θ處有峰、或特征在于如圖12所示的粉末X射線衍射圖的微粉化形式的噻托溴銨的晶型和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
17.一種制備藥物組合物的方法，包含特征在于粉末X射線衍射圖在約19. K20. 2,.26. 5、28. O和31. 2±0. 2度2- Θ處有峰、或特征在于如圖12所示的粉末X射線衍射圖的微粉化形式的噻托溴銨的晶形和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及噻托溴銨的新晶形及其制備方法，以及它們?cè)谒幬镏苿┲械挠猛尽?br> 文檔編號(hào)C07D451/10GK102731494SQ201210232788
公開(kāi)日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2006年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月19日
發(fā)明者A·科瓦奇尼-梅蔡, A·耶戈洛夫, A·蓬蒂羅利, F·斯卡皮塔, J·阿倫希姆, N·久爾赫洛夫 申請(qǐng)人:西科爾公司