專利名稱：一種[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪的合成工藝方法，屬醫(yī)藥，化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
[I, 2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪是一種淡黃色固體，是一種重要的，用于治療變性和炎性疾病的醫(yī)藥中間體
發(fā)明內(nèi)容

本專利通過對[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪合成過程的探索和優(yōu)化，最終得到了合成[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪的合成工藝。[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪是一種重要的醫(yī)藥中間體，國內(nèi)目前并沒有一種成熟的合成線路，但其具有重要的醫(yī)藥價(jià)值，所以有必要去進(jìn)行探索和優(yōu)化。本發(fā)明所述[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡嗪的合成方法，是采用2_氨基吡嗪和N, N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛為原料，回流反應(yīng)，控制反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)完成后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將反應(yīng)體系中過量的N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛蒸掉后，得到粗品N，N-二甲基-N’ - (2-吡啶基)甲酸脒，粗品N，N-二甲基-N’ - (2-吡啶基)甲酸脒與鹽酸羥胺，在四氫呋喃溶劑中，回流反應(yīng)12小時(shí)后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將反應(yīng)體系中四氫呋喃蒸掉后，冷藏一段時(shí)間后，有固體析出，過濾干燥后，得N-羥基-N’ -(吡嗪-2-基)甲酸脒，N-羥基-N’ -(批嗪-2-基)甲酸脒與分批加入的伊頓試劑，在80度反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)完成后，冷卻至室溫后，倒入冰水中，氨水調(diào)至堿性后，層析柱純化后得純品[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡嗪。上述[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪的合成方法，其特征在于所述以2_氨基吡嗪和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛為原料，控制反應(yīng)時(shí)間，是指反應(yīng)時(shí)間不宜過長，時(shí)間控制在廣4小時(shí)。上述[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪的合成方法，其特征在于所述冷藏一段時(shí)間，是指在冰箱中冷藏廣12小時(shí)，且溫度為(Γ-10度，溶劑洗滌干燥。上述[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪的合成方法，其特征在于所述分批加入的伊頓試劑，是指伊頓試劑不可一次性加入，可能導(dǎo)致反應(yīng)不徹底，副反應(yīng)多。上述[I, 2，4]三唑并[I, 5-a]吡嗪的合成方法，其特征在于所述[I, 2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪的合成方法制得取I. Og 2-氨基吡嗪和I. 3g N, N- 二甲基甲酰胺二甲基縮醒，在85度條件下,反應(yīng)3小時(shí),反應(yīng)完成后,用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將反應(yīng)體系中過量的N, N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛蒸掉后，得到I. 5g粗品N，N- 二甲基-N’ - (2-吡啶基)甲酸脒，I. 5g粗品N，N- 二甲基-N’ - (2-吡啶基)甲酸脒與I. 9g鹽酸羥胺，在6mL四氫呋喃溶劑中，回流反應(yīng)12小時(shí)后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將反應(yīng)體系中四氫呋喃蒸掉后，冷藏12小時(shí)后，有固體析出，過濾，溶液洗滌干燥后，得I. 5gN-羥基-N’ -(吡嗪-2-基)甲酸脒，I. 5gN-羥基-N’ -(批嗪-2-基)甲酸脒與分批加入的8. 5mL伊頓試劑，在80度反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)完成后，冷卻至室溫后，倒入冰水中，氨水調(diào)pH至8、后，層析柱純化后得純品[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡嗪。上述以2-氨基吡嗪，N，N- 二甲基甲酰胺二甲基縮醛，鹽酸羥胺和伊頓試劑等為原料合成[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡嗪的化學(xué)反應(yīng)及反應(yīng)式如下
(1)2-氨基吡嗪與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛的反應(yīng)方程式為
權(quán)利要求
1.[1,2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪的合成方法，是采用2-氨基吡嗪和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛為原料，回流反應(yīng)，控制反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)完成后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將反應(yīng)體系中過量的N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛蒸掉后，得到粗品N，N-二甲基-N’- (2-吡啶基)甲酸脒，粗品N，N-二甲基-N’- (2-吡啶基)甲酸脒與鹽酸羥胺，在四氫呋喃溶劑中，回流反應(yīng)12小時(shí)后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將反應(yīng)體系中四氫呋喃蒸掉后，冷藏一段時(shí)間后，有固體析出，過濾干燥后，得N-羥基-N’ -(吡嗪-2-基)甲酸脒，N-羥基-N’ -(吡嗪-2-基)甲酸脒與分批加入的伊頓試劑,在80度反應(yīng)12小時(shí),反應(yīng)完成后,冷卻至室溫后,倒入冰水中,氨水調(diào)至堿性后，層析柱純化后得純品[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡嗪。
2.如權(quán)利要求所述[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡嗪的合成方法，其特征在于所述以2-氨基吡嗪和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛為原料，控制反應(yīng)時(shí)間，是指反應(yīng)時(shí)間不宜過長，時(shí)間控制在f 4小時(shí)。
3.如權(quán)利要求所述[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡嗪的合成方法，其特征在于所述冷藏一段時(shí)間，是指在冰箱中冷藏廣12小時(shí)，且溫度為(T-10度，溶劑洗滌干燥。
4.如權(quán)利要求所述[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡嗪的合成方法，其特征在于所述分批加入的伊頓試劑，是指伊頓試劑不可一次性加入，可能導(dǎo)致反應(yīng)不徹底，副反應(yīng)多。
5.如權(quán)利要求所述[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡嗪的合成方法，其特征在于所述[1,2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪的合成方法，是采用2-氨基吡嗪和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛為原料，回流反應(yīng)，控制反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)完成后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將反應(yīng)體系中過量的N，N- 二甲基甲酰胺二甲基縮醛蒸掉后，得到粗品N，N- 二甲基-N’ - (2-吡啶基)甲酸脒，粗品N，N- 二甲基-N’ - (2-吡啶基)甲酸脒與鹽酸羥胺，在四氫呋喃溶劑中，回流反應(yīng)12小時(shí)后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將反應(yīng)體系中四氫呋喃蒸掉后，冷藏一段時(shí)間后，有固體析出，過濾干燥后，得N-羥基-N’ -(吡嗪-2-基)甲酸脒，N-羥基-N’ -(吡嗪-2-基)甲酸脒與分批加入的伊頓試劑，在80度反應(yīng)12小時(shí),反應(yīng)完成后,冷卻至室溫后,倒入冰水中,氨水調(diào)至堿性后，層析柱純化后得純品[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡嗪。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的合成方法，屬醫(yī)藥，化工技術(shù)領(lǐng)域，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪是一種淡黃色固體，是一種重要的醫(yī)藥中間體，其洐生物主要用于治療變性和炎性等疾病。目前并無相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，本發(fā)明通過對反應(yīng)條件的探索和優(yōu)化，成功的合成了目標(biāo)產(chǎn)物。
文檔編號C07D487/04GK102731511SQ201210233540
公開日2012年10月17日 申請日期2012年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月7日
發(fā)明者丁炬平, 余強(qiáng), 張仁延, 毛羽 申請人:盛世泰科生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司