專利名稱：1-羧酸叔丁酯-3-氟-氮雜環(huán)丁烷衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域，具體涉及I-羧酸叔丁酯-3-氟-氮雜環(huán)丁烷衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
氟取代的氮雜環(huán)丁烷由于其獨(dú)特的理化性質(zhì)和體內(nèi)代謝特點(diǎn)在藥物研發(fā)領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用，如二肽基肽酶IV抑制劑，大麻素受體調(diào)節(jié)劑等結(jié)構(gòu)中都含有氟取代的氮雜環(huán)丁烷片斷。這些活性化合物的合成主要通過不同的取代基與3-氟取代的氮雜環(huán)丁烷連接，因此，I-羧酸叔丁酯-3-氟-氮雜環(huán)丁烷類衍生物將是一種具有很大市場潛力的藥物中間體。·對于I-羧酸叔丁酯-3-氟-氮雜環(huán)丁烷衍生物(I)的制備，文獻(xiàn)報(bào)道相關(guān)化合物方法如下文獻(xiàn)J. Org. Chem. 74 (5) (2009) 2250-2253報(bào)道化合物(I)的合成方法如下
權(quán)利要求
1.一種中間體化合物(XIII)的制備方法，包括
2.ー種化合物(I)的制備方法，包括
3.權(quán)利要求I或2的制備方法，其中由化合物XI制備化合物XII時(shí)，堿為NaHC03、Na2C03或ニこ胺。
4.權(quán)利要求I或2的制備方法，其中由化合物XI制備化合物XII時(shí)，反應(yīng)溶劑選自こ酸こ酯/水、四氫呋喃/水或者ニ氯甲烷。
5.權(quán)利要求I或2的制備方法，其中由化合物XI制備化合物XII吋，化合物XI ニ碳酸ニ叔丁酷堿的摩爾比為1.0 0.9 2.0 1.0 3. O。
6.權(quán)利要求I或2的制備方法，其中由化合物XII制備化合物XIII吋，堿選自雙三甲基娃基胺基鈕、雙(ニ甲基娃基)氣基納、雙(ニ甲基娃燒基)氣基鐘或_■異丙基氣基鈕；反應(yīng)溶劑為四氫呋喃或者こ醚。
7.權(quán)利要求I或2的制備方法，其中由化合物XII制備化合物XIII吋，化合物XII N-氟代雙苯磺酰胺堿的摩爾比為I. 0 I. 0 2. 0 I. 0 3. O。
8.權(quán)利要求I或2的制備方法，其中由化合物XII制備化合物XIII時(shí)，反應(yīng)溫度為-70°C -90°C。
9.權(quán)利要求2的制備方法，其中由化合物XIII制備化合物I時(shí)，化合物XIII:堿的摩爾比為 I. 0 I. 0 I. 0 3. O。
10.權(quán)利要求2的制備方法，其中由化合物XIII制備化合物I時(shí)，堿為氫氧化鈉；溶劑為甲醇/水。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物中間體合成領(lǐng)域，具體涉及1-羧酸叔丁酯-3-氟-氮雜環(huán)丁烷衍生物(I)及其中間體的制備方法。其特征是以化合物IV為原料，在堿性條件下，與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)；再在堿的作用下，與N-氟代雙苯磺酰胺發(fā)生氟代反應(yīng)得到中間體。中間體在堿性條件發(fā)生水解反應(yīng)即得(I)。本發(fā)明的制備方法反應(yīng)條件比較溫和，操作簡單，每步產(chǎn)率都比較高，制備中間體的總收率可達(dá)74％；由中間體制備化合物(I)的總收率為99％。
文檔編號C07D205/04GK102731362SQ20121023610
公開日2012年10月17日 申請日期2012年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月9日
發(fā)明者吳希罕, 周西朋, 楊民民, 祝興勇, 鄭興旺 申請人:南京藥石藥物研發(fā)有限公司