專利名稱：西羅莫司四唑衍生物的“一鍋法”合成的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及雷帕霉素類似物合成的新方法。這些類似物可應用于抗增生和免疫調(diào)節(jié)。
背景技術：
引言西羅莫司(sirolimus)正如莫埃(復活節(jié)島當?shù)厥刈o神或者當?shù)鼐扌褪?俯視看到的那樣，1964年一位加拿大探險者挖掘到一種真菌，它分泌一種能夠強有力抑制免疫反應、抗真菌和抗細胞增殖的分子。這種真菌從復活節(jié)島到加拿大的實驗室，最后到了 Suren Sehga手里，1972年他闡明了這種純化過的真菌(吸水鏈霉菌)化合物的特性。但是這項工作被迫停止了，成為由于公司優(yōu)先權(quán)的犧牲品。Sehgal于1987年重新開啟了這項研究，并且將該化合物開發(fā)成免疫抑制劑。如今，雷帕霉素(rapamycin)(以雷帕 努依命名，復活節(jié)島土著人通過這個名字可以了解他們的家鄉(xiāng))被用于降低器官移植的風險和減輕支架(stents)的副作用。同時還作為一種抗癌藥被研究。雷帕霉素也叫做西羅莫司(sirolimus),是一種大環(huán)三烯抗生素,能夠抑制真菌生長，特別能抑制體外和體內(nèi)白色假絲酵母菌(Baker et al. , 1978; Sehgal, 1975; Sehgal, 1976; Sehgal et al. , 1975; Vezina et al. , 1975).。西羅莫司單獨(Surendra, 1989)或西羅莫司和溶血性鏈球菌制劑(picibanil)結(jié)合(Eng，1983)顯現(xiàn)出抑抗腫瘤的活性。在1977年，發(fā)現(xiàn)在實驗模型中西羅莫斯作為免疫抑制劑對過敏腦脊髓炎(多發(fā)性硬化癥的一種模型)，佐劑性關節(jié)炎和風濕性關節(jié)炎是有效的(Martel等，1977)還發(fā)現(xiàn)西羅莫司可以有效抑制IgE樣抗體的形成(Martel等，1977)。西羅莫司的結(jié)構(gòu)見圖(VI).ABT-578[40_ 表-(I-四唑基)_ 雷帕霉素](ABT-57[40-印i_(1-tetrazolyl)_rapamycin]如今更多的是以唑他莫司(zotarolimus)為大家所了解。它是從西羅莫司半合成而來的大環(huán)內(nèi)酯三烯抗生素。Zotarolimus和它的前體類似，是T-細胞淋巴細胞擴增的強力抑制劑。Mollison2003年發(fā)現(xiàn)唑他莫司(Zotarolimus)在涂覆心血管支架,特別是在藥物淋洗的支架(DES' s)以降低心瓣手術后再狹窄方面具有特別的應用(Mollison等，2003)。唑他莫司(Zotarolimus)有兩種異構(gòu)體形式,主要的的是卩比喃異構(gòu)體(在10位上的6元環(huán)異構(gòu)體；I )，和次要的氧雜環(huán)庚烷異構(gòu)體(在9位的7元環(huán)異構(gòu)體；2)。這兩種都是N-I 異構(gòu)體(Mollison，2000)。許多人已經(jīng)對雷帕霉素的其它化學修飾進行了嘗試。這些化學修飾包括雷帕霉素的單酯和二酯的衍生物(Caufield, 1992)，雷帕霉素的27-肟(Failli，1992a)，雷帕霉素的40氧代類似物(Caufield, 1991)，雙環(huán)雷帕霉素(Kao, 1992a)，雷帕霉素的二聚物(Kao，1992b)，雷帕霉素的甲硅烷基醚(Failli，1992b)以及芳基磺酸酯和氨基磺酸酯(Failli, 1993)。西羅莫司除了其抗真菌，免疫抑制，和抗癌活性之外，在動物模型中能降低動物新、內(nèi)膜增生，還能降低人類心瓣手術后再狹窄的速率。西羅莫司也表現(xiàn)出抗炎作用，這種特性支持了它被選擇為風濕性關節(jié)炎治療的藥物。在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，涂覆了西羅莫司類似物比如依維莫司(everolimus)和唑他莫司(zotarolimus),特別是唑他莫司(zotarolimus),的支架能夠有效防止心瓣手術后的再狹窄。支架和其它可植入的醫(yī)療裝置支架用來治療各種脈管和血管直徑的嚴重縮小的疾病，特別是動脈粥樣硬化癥，并且經(jīng)常在修復血管或打通冠狀動脈手術后被用到。支架雖然經(jīng)常用在動脈中，它也用在其它結(jié)構(gòu)，比如靜脈、膽管、食道、氣管、大支氣管、尿管和尿道。支架是英國的牙科醫(yī)生Charles Stent 于 1845-1901 年之間的發(fā)明。雖然血管支架可以有效治療有害的內(nèi)腔收縮，但作為一個醫(yī)學界諷刺的事例，它也冒著會重新造成它所要治療的疾病的風險。支架會導致內(nèi)腔里的厚內(nèi)皮組織生長一新內(nèi)膜。雖然這種生長程度各不相同，但新內(nèi)膜能生長導致內(nèi)腔血管閉塞，即心瓣手術后的再狹窄一個類型。
權(quán)利要求
1.一種制備結(jié)構(gòu)式V的分子的方法，
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，步驟(a)是在單一鍋中進行的。
3.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，與結(jié)構(gòu)式IV的分子發(fā)生的反應是在三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基咪唑或者4-二甲基氨基吡啶存在下進行的。
4.一種組合物包括結(jié)構(gòu)式V的分子
5.如權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于，所述組合物包括重量百分比為0.1%，、0. 2%, 0. 5% 或 I. 0% 的 3，5- 二叔丁基-4-羥基甲苯(BHT)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一步一鍋法大規(guī)模制備唑他莫司(zotarolimus)和其它雷帕霉素衍生物的方法，本方法改進了現(xiàn)有的合成方法。在一個實施方式中，干燥的雷帕霉素溶解在乙酸異丙酯中。在冷卻并加入2,6-二甲基吡啶后，在-30℃緩慢加入三氟甲磺酸酐。過濾除去鹽。加入四唑，接著加入二異丙基乙胺。在室溫保溫后，濃縮產(chǎn)物并在硅膠柱上純化，用THF/庚烷洗脫。收集產(chǎn)物，濃縮，用丙酮/庚烷柱純化。將固體溶解在丙酮中，用丁基化的羥基甲苯處理，然后濃縮溶液。該過程用丙酮重復2次，以除去溶劑。在干燥前加入至少一種穩(wěn)定劑如0.5%BHT。
文檔編號C07D498/18GK102746321SQ20121023994
公開日2012年10月24日 申請日期2006年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月14日
發(fā)明者彼得·邦, 桑杰·凱伯克, 楚龍·肖, 沙莎·彼得, 陳勇, 馬達普·大隆 申請人:艾博特公司