專利名稱：制備A_2A-腺苷受體激動劑及其多晶型物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于大規(guī)模制備A2a-腺苷受體激動劑的方法，還涉及該化合物的多晶型物，以及涉及分離具體多晶型物的方法。
背景技術(shù)：
腺苷是天然存在的核苷，其通過與一個家族的稱為Ap A2A、A2b和A3的腺苷受體的相互作用而發(fā)揮其生物作用，而這一家族的所有腺苷受體都調(diào)節(jié)著重要的生理過程。腺苷的生物作用之一是起到冠狀血管擴(kuò)張藥的作用；該結(jié)果是通過與A2a腺苷受體相互作用產(chǎn)生的。腺苷的這種作用已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以用于心臟造影的助劑，其中冠狀動脈在給予造影劑(例如鉈201)之前進(jìn)行擴(kuò)張，因而通過觀察由此形成的造影圖像，就能夠檢測冠狀動脈存在或不存在疾病。這種技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是其避免了通過在跑步機(jī)(或腳踏車)上鍛練而誘使冠狀血管擴(kuò)張的更傳統(tǒng)的方法，這些傳統(tǒng)方法很顯然對于具有冠心病的患者是不合乎要求的。然而，給予腺苷具有幾個缺點(diǎn)。腺苷在人體中半衰期很短(小于IOs)，而與ApA2A、A2b和A3所有的受體激動都具有相關(guān)的作用。因此，使用選擇性的A2a腺苷受體激動劑將會提供產(chǎn)生冠狀血管擴(kuò)張的上好方法，尤其是半衰期更長且很少或沒有副作用的腺苷更是如此。一類具有這些所需功效的化合物公開于美國專利US No. 6，403，567，將其全部公開內(nèi)容結(jié)合于此作為參考。具體而言，在該專利中所公開的一種化合物，(1-{9_[(4S，2R，3R，5R)-3，4- 二羥基_5_(羥甲基)四氫呋喃_2_基]_6_氨基嘌呤_2_基}吡唑-4-基)-N-甲基羧酰胺，已經(jīng)顯示出對于A2a-腺苷受體激動劑具有高度的選擇性，目前正用于心臟造影中所用的冠狀血管擴(kuò)張劑的臨床試驗(yàn)。人們對這種和類似的化合物給予了高度關(guān)注，對于提供這些物質(zhì)的高產(chǎn)高純度的大規(guī)模制備的方便方法的合成新方法已經(jīng)變成所需要的。公開所關(guān)注的化合物的專利(美國專利US No. 6, 403, 567)提供了用于制備該化合物的幾種方法。然而，盡管這些方法適于小規(guī)模合成，但是在該專利中公開的所有合成方法都采用了保護(hù)基團(tuán)，這對于大規(guī)模合成是不希望的。另夕卜，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，所需要的產(chǎn)物(即(l-{9-[(4S，2R，3R，5R)_3，4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基羧酰胺)能夠至少以三種不同的晶形存在，最穩(wěn)定的是單水合物。這種多晶型物在相對濕度的應(yīng)力條件下直至其熔點(diǎn)的溫度是穩(wěn)定的。因此，在新的合成中生成的最終產(chǎn)物作為穩(wěn)定的單水合物而獲得是合乎需要的。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種用于大規(guī)模制備(I- {9- [ (4S，2R，3R，5R) _3，4- 二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基羧酰胺及其多晶型物優(yōu)選作為其單水合物的便利的合成方法。因此，在第一方面，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I的化合物的制備
權(quán)利要求
1.一種合成結(jié)構(gòu)式(4)的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述反應(yīng)在乙醇中進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中使用的所述酸是高達(dá)O.I摩爾當(dāng)量的HCl。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述反應(yīng)在回流下發(fā)生。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中使用的2-甲?；?3-氧代丙酸乙酯以摩爾計(jì)過量約5 10倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中使用的2-甲?；?3-氧代丙酸乙酯以摩爾計(jì)過量約6. 8 7. 5倍。
7.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述產(chǎn)物通過以下步驟分離 (a)將所述全部的反應(yīng)混合物冷卻至約10°C， (b)過濾， (C)用乙醇沖洗所述過濾器的內(nèi)容物，以及 (d)在不超過40°C的溫度下真空干燥所剩余的固體。
8.一種用于制備結(jié)構(gòu)式(2)的化合物
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述肼先加熱到約60 65°C，接著加入結(jié)構(gòu)式(I)的所述化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述結(jié)構(gòu)式(2)的化合物通過以下步驟進(jìn)行分離 (a)將所述反應(yīng)混合物冷卻到約40°C， (b)加入4.2 4. 9質(zhì)量當(dāng)量的水同時將溫度維持在約40°C， (c)將所述混合物冷卻至約10°C，并維持該溫度至少約I小時， (d)過濾， (e)用水再用乙醇沖洗所述過濾器的內(nèi)容物，以及 (f)在不超過30°C的溫度下真空干燥所剩余的固體至少12小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種適用于大規(guī)模生產(chǎn)A2A-腺苷受體激動劑的方法，本發(fā)明還涉及該化合物的多晶型物、以及分離具體的多晶型物的方法。具體公開了一種合成結(jié)構(gòu)式(4)的化合物的方法，包括將結(jié)構(gòu)式(2)的化合物與過量的2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯可選地在酸存在下接觸。本發(fā)明還公開了一種用于制備結(jié)構(gòu)式(2)的化合物的方法。
文檔編號C07H19/167GK102863494SQ20121024047
公開日2013年1月9日 申請日期2007年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月17日
發(fā)明者杰夫·扎布沃茨基, 埃爾法蒂赫·埃爾扎因 申請人:吉利德科學(xué)股份有限公司