專利名稱：一種丁卡因的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種酯類麻醉藥的制備方法，確切地說是ー種丁卡因的制備方法。
背景技術(shù)：
丁卡因是ー種局部麻酔藥，是國內(nèi)外臨床應(yīng)用的基本藥物之一?，F(xiàn)有的丁卡因的制備方法一般以苯佐卡因為原料，經(jīng)過水解，酷化，烷基化得到丁卡因，反應(yīng)路線如下
權(quán)利要求
1.一種丁卡因的制備方法，其特征在于，包括以下步驟①將100-200ml無水甲醇加入攪拌反應(yīng)瓶，將13. 7-27. 4g對氨基苯甲酸和8-17. 3g正丁醛加入到無水甲醇中，升溫至50°C后保溫攪拌4-6h，再減壓濃縮掉甲醇，得到4-(正丁烯氨基)苯甲酸；②將步驟①制得的4-(正丁烯氨基)苯甲酸和100-200ml水、6-12g氫氧化鈉加入高壓反應(yīng)釜中，再加入I. 0-3. 6g鈀碳(10%)，在L 5-2. OMPa氫氣壓力、90_100°C溫度下反應(yīng)，物料停留4_6h，泄壓、抽濾，濾液用10%鹽酸調(diào)節(jié)PH=2，抽濾，所得固體在50°C溫度下烘干4-6h，得到4-(正丁基氨基)苯甲酸；③將步驟②得到的4-(正丁基氨基)苯甲酸加入另一反應(yīng)瓶中，加入100-200ml甲苯作為溶劑，再加入10-20gN，N- 二甲基乙醇胺和5_10g濃硫酸，回流分水，至TLC檢測4-(正丁基氨基)苯甲酸反應(yīng)完全；再提純、烘干，得到丁卡因產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種丁卡因的制備方法，其特征在于所述的步驟③的提純、烘干的具體操作為反應(yīng)完全后，加入10%鹽酸調(diào)pH=l-2，分液取水層；水層中加入50-100ml沸點低于80°C的有機(jī)溶劑，加入20%氫氧化鈉調(diào)pH=12_13，分液取有機(jī)層，將沸點低于80°C的有機(jī)溶劑濃縮至干，所得固體進(jìn)行烘干，得到丁卡因粗品；將丁卡因粗品溶于100-200ml 5%鹽酸中，再加入50_100ml沸點低于80°C的有機(jī)溶劑，加入20%氫氧化鈉調(diào)pH=12-13，分液取有機(jī)層，減壓濃縮有機(jī)層至干，所得固體進(jìn)行烘干，得到丁卡因成品。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種丁卡因的制備方法，其特征在于所述的沸點低于80°C的有機(jī)溶劑是二氯甲烷、石油醚或異丙醚。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種丁卡因的制備方法，其特征在于包括以下步驟①將IOOml無水甲醇加入攪拌反應(yīng)瓶,將13. 7g對氨基苯甲酸和8g正丁醒加入到無水甲醇中，升溫至50°C后保溫攪拌4h，再減壓濃縮掉甲醇，得到4-(正丁烯氨基)苯甲酸；②將步驟①制得的4-(正丁烯氨基)苯甲酸和IOOml水、6g氫氧化鈉加入高壓反應(yīng)釜中，再加入I. Og鈀碳(10%)，在I. 5MPa氫氣壓力、90°C溫度下反應(yīng)，物料停留4h，泄壓、抽濾，濾液用10%鹽酸調(diào)節(jié)PH=2，抽濾，所得固體在50°C溫度下烘干4h，得到4-(正丁基氨基)苯甲酸；③將步驟②得到的4-(正丁基氨基)苯甲酸加入另一反應(yīng)瓶中，加入IOOml甲苯作為溶劑，再加入IOgN, N- 二甲基乙醇胺和5g濃硫酸，回流分水，至TLC檢測4-(正丁基氨基)苯甲酸反應(yīng)完全；加入10%鹽酸調(diào)pH=2，分液取水層；水層中加入50ml 二氯甲烷,加入20%氫氧化鈉調(diào)pH=13，分液取有機(jī)層，將二氯甲烷濃縮至干，所得固體烘干，得到丁卡因粗品；將丁卡因粗品溶于IOOml 5%鹽酸中，再加入50ml 二氯甲烷，加入20%氫氧化鈉調(diào)pH=12，分液取有機(jī)層，減壓濃縮二氯甲烷至干，所得固體進(jìn)行烘干，得到丁卡因成品18. 3g。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種丁卡因的制備方法，其特征在于包括以下步驟①將200ml無水甲醇加入攪拌反應(yīng)瓶,將27. 4g對氨基苯甲酸和17. 3g正丁醒加入到無水甲醇中，升溫至50°C后保溫攪拌6h，再減壓濃縮掉甲醇，得到4-(正丁烯氨基)苯甲酸35. 5g ；②將步驟①制得的35. 5g4-(正丁烯氨基)苯甲酸和200ml水、12g氫氧化鈉加入高壓反應(yīng)釜中，再加入3. 6g鈀碳(10%)，在2. OMPa氫氣壓力、100°C溫度下反應(yīng)，物料停留5h，泄壓、抽濾，濾液用10%鹽酸調(diào)節(jié)PH=2，抽濾，所得固體在50°C溫度下烘干4h，得到4-(正丁基氨基)苯甲酸33g;③將步驟②得到的33g 4-(正丁基氨基)苯甲酸加入另一反應(yīng)瓶中，力口入200ml甲苯作為溶劑，再加入20gN，N- 二甲基乙醇胺和5g濃硫酸，回流分水，至TLC檢測4-(正丁基氨基)苯甲酸反應(yīng)完全；加入10%鹽酸調(diào)pH=2，分液取水層；水層中加入IOOml異丙醚，加入20%氫氧化鈉調(diào)pH=13，分液取有機(jī)層，將異丙醚濃縮至干，所得固體烘干，得到丁卡因粗品；將丁卡因粗品溶于200ml 5%鹽酸中，再加入IOOml異丙醚，加入20%氫氧化鈉調(diào)pH=12，分液取有機(jī)層，減壓濃縮異丙醚至干，所得固體進(jìn)行烘干，得到丁卡因成品35. 4g。
6.根根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種丁卡因的制備方法，其特征在于包括以下步驟①將150ml無水甲醇加入攪拌反應(yīng)瓶,將20. 6g對氨基苯甲酸和11. 9g正丁醒加入到無水甲醇中，升溫至50°C后保溫攪拌5h，再減壓濃縮掉甲醇，得到4-(正丁烯氨基)苯甲酸25. Sg；②將步驟①制得的25. 8g4-(正丁烯氨基)苯甲酸和150ml水、9g氫氧化鈉加入高壓反應(yīng)釜中，再加入2. 3g鈀碳(10%),在I. 8MPa氫氣壓力、100°C溫度下反應(yīng)，物料停留5h，泄壓、抽·濾，濾液用10%鹽酸調(diào)節(jié)PH=2，抽濾，所得固體在50°C溫度下烘干4h，得到4-(正丁基氨基)苯甲酸24.6g;③將步驟②得到的24.6g 4-(正丁基氨基)苯甲酸加入另一反應(yīng)瓶中，力口入150ml甲苯作為溶劑,再加入15gN, N-二甲基乙醇胺和8g濃硫酸，回流分水,至TLC檢測4_(正丁基氨基)苯甲酸反應(yīng)完全；加入10%鹽酸調(diào)pH=2，分液取水層；水層中加入80ml石油醚，加入20%氫氧化鈉調(diào)pH=13，分液取有機(jī)層，將石油醚濃縮至干，所得固體烘干，得到丁卡因粗品；將丁卡因粗品溶于150ml 5%鹽酸中，再加入80ml石油醚,加入20%氫氧化鈉調(diào)pH=12，分液取有機(jī)層，減壓濃縮石油醚至干，所得固體進(jìn)行烘干，得到丁卡因成品26. 7g。
全文摘要
一種丁卡因的制備方法，對氨基苯甲酸和正丁醛溶于無水甲醇中，保溫攪拌，再濃縮掉甲醇，得到4-(正丁烯氨基)苯甲酸；將4-(正丁烯氨基)苯甲酸和水、氫氧化鈉加入高壓反應(yīng)釜中，再加入鈀碳(10%)，通氫氣還原，得到4-(正丁基氨基)苯甲酸；將4-(正丁基氨基)苯甲酸加入另一反應(yīng)瓶中，加入甲苯，再加入N,N-二甲基乙醇胺；回流分水；再提純、烘干，得到丁卡因。本發(fā)明具有原料價格低、產(chǎn)物收率高、純度高等優(yōu)點。
文檔編號C07C229/60GK102731333SQ20121024259
公開日2012年10月17日 申請日期2012年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月13日
發(fā)明者于東海, 劉戰(zhàn)偉, 孔江, 楊彥軍 申請人:濟(jì)南誠匯雙達(dá)化工有限公司