專利名稱：一種吡拉西坦合成新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種以4-氯正丁酸乙酯和甘氨酰胺鹽酸鹽為原料合成吡拉西坦的新方法。
背景技術(shù)：
吡拉西坦(Piracetam，商品名腦復(fù)康)，又稱吡乙酰胺，化學(xué)名2_氧代_1_吡咯烷基乙酰胺，分子式C6HltlN2O2，分子量142. 16。吡拉西坦是中樞興奮劑、臨床上主要用于治療記憶和思維障礙。該藥對老年性記憶衰弱、腦動脈硬化、腦血管意外、腦外傷、癲癇后遺癥以及一氧化碳、酒精和藥物中毒所引起的記憶思維障礙，兒童智能低下及夜尿癥都有一定療效。

吡拉西坦合成方法有很多，主要合成路線有
I)吡咯烷酮法如以吡咯烷酮和氯乙酰胺為原料，氫化鈉為縛酸劑，在二惡烷中反應(yīng)制得批拉西坦(UCB, Societe Anon, (by Henri Morren). N-Carbamoy Imethy I lactams,Brit. 1039113, 1966)。但該工藝中，由于二惡烷價(jià)格昂貴，工業(yè)化生產(chǎn)尚有困難。徐云根在上述工藝的基礎(chǔ)上，使用二甲基亞砜為溶劑，甲醇鈉為縛酸劑，在相轉(zhuǎn)移催化劑氯化卞基三乙基銨存在下，合成吡拉西坦(徐云根，楊春，華維一.吡拉西坦的一步合成新方法，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1996，27 (2):54)。因溶劑回收困難，使得該路線成本較聞。又如，吡咯烷酮經(jīng)氯甲基化制得N-氯甲基吡咯烷酮，經(jīng)相轉(zhuǎn)移催化氰基取代、氨解轉(zhuǎn)化為卩比拉西坦(Surroca, A. ; Jose, J. 2-0xo-l-pyrrolidinylacetamide, Span.447347，1977. I. 16)。但該方法使用劇毒原料氰化鉀和冠醚，對環(huán)境污染較大。2)甘氨酸法如英國專利1979年報(bào)道，甘氨酸經(jīng)三甲基硅化，與r-氯化丁酰氯縮合，再經(jīng)氯化、氨化和環(huán)合可轉(zhuǎn)化為批拉西坦(PLIVA Pharmaceutical and ChemicalWorks Helm, Karl 0. A. -G. Improvement in or relating to processes for preparingN-substituted amide of 2-oxo-l-pyrrolidine, Brit. 1549754, 1979. 8. 8)。又如，甘氨酸的衍生物一氨基乙酰胺與丙烯酰氯作用，得到的產(chǎn)物再與二甲基氧硫甲叉環(huán)合制得吡拉西坦(Instituto Internacional Terapecltico S.A.N-Substituted 2-oxopyrroIidines,Span. 439188，1977. 3. I)。但是該類合成路線中，部分原材料不易購得，制約了工業(yè)化生產(chǎn)。3) 丁二酸法丁二酸容易轉(zhuǎn)變?yōu)槎《狒投《啺贰６《狒c甘氨酸反應(yīng)生成氨解產(chǎn)物，氨解產(chǎn)物經(jīng)四氟硼酸鈉還原，再經(jīng)氨解轉(zhuǎn)化為吡拉西坦(Mir Sder, J.N-Substituted lactams, Span. 455174, 1977. 10. 16)。由于用四氟硼酸鈉作還原劑，價(jià)格昂貴，工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模難以擴(kuò)大。丁二酰亞胺在金屬鈉作用下生成鈉鹽，其鈉鹽與氯代乙酰胺反應(yīng)生成N-烷基化產(chǎn)物，烷基化產(chǎn)物電解還原即可得到吡拉西坦(PLIVATvomica Farmaceutskih I Kemijskih Proizvoda, 2-oxopyrrolidine N~alkanoic acidannides, Japan. 116463，1977. 9. 29)。由于電解還原在我國還處于研究階段，該法生產(chǎn)成本較聞。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種吡拉西坦合成新方法，該方法原料易得、操作簡單、污染小、成本低，適合企業(yè)安全生產(chǎn)。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
一種吡拉西坦合成新方法，其包括以下步驟
將4-氯正丁酸乙酯、甘氨酰胺鹽酸鹽、堿和醇類有機(jī)溶劑混合后，加熱回流20 30小時(shí)，熱濾，減壓蒸除溶劑，殘留物經(jīng)重結(jié)晶、過濾和烘干得白色或類白色結(jié)晶，即為吡拉西
坦；其中，4-氯正丁酸乙酯、甘氨酰胺鹽酸鹽與堿的摩爾比為I: (I. I 1.8): (1.0
2.O)。具體的，所述的堿優(yōu)選為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀等。所述的醇類有機(jī)溶劑可以為甲醇、無水乙醇、丙醇或異丙醇等。所述溶劑的用量按每I克4-氯正丁酸乙酯添加3 - IOml醇類有機(jī)溶劑計(jì)時(shí)，效果較好。本發(fā)明方法的合成工藝路線如下
O
OI!
八+人 /NH2- HCI
INH2Z '-Z
1 + 劑 < L
-\JJL
回流Y、、'麗2
O
和現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明方法的有益效果1)反應(yīng)步驟簡短、反應(yīng)條件較溫和、生產(chǎn)操作簡便；2)對環(huán)境友好，符合現(xiàn)代工業(yè)化生產(chǎn)理念；3)合成原料及溶劑廉價(jià)易得，適合進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)；4)收率可達(dá)到59%，降低了生產(chǎn)成本。
具體實(shí)施例方式以下以通過優(yōu)選實(shí)施例對本發(fā)明工藝作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此。實(shí)施例I
一種吡拉西坦合成新方法，其包括以下步驟
將 30. 0g(0. 2mol)4-氯正丁酸乙酯、24. 3g(0. 22mol)甘氨酰胺鹽酸鹽、21. 2g(0. 2mol)碳酸鈉和300ml無水乙醇加入到三口瓶中，加熱回流20小時(shí)，稍冷卻，熱濾，減壓蒸除溶劑無水乙醇，殘留物經(jīng)重結(jié)晶、過濾和烘干，得15. 9g白色結(jié)晶，即為吡拉西坦，收率55. 9%(以
4-氯正丁酸乙酯計(jì)，下同)。實(shí)施例2
一種吡拉西坦合成新方法，其包括以下步驟將 30. Og (0. 2mol)4-氯正丁酸乙酯、33. 2g (0. 3mol)甘氨酰胺鹽酸鹽、31. 8g (0. 3mol)碳酸鈉和180ml無水乙醇加入到三口瓶中，加熱回流25小時(shí)，稍冷卻，熱濾，減壓蒸除溶劑無水乙醇，殘留物經(jīng)重結(jié)晶，過濾和烘干，得16. 5g白色結(jié)晶，即為吡拉西坦，收率58. 0%。實(shí)施例3
一種吡拉西坦合成新方法，其包括以下步驟
將 30. 0g(0. 2mol)4-氯正丁酸乙酯、39. 8g(0. 36mol)甘氨酰胺鹽酸鹽、42. 4g(0. 4mol)碳酸鉀和90ml無水乙醇加入到三口瓶中，加熱回流30小時(shí)，稍冷卻，熱濾，減壓蒸除溶劑無水乙醇，殘留物經(jīng)重結(jié)晶，過濾和烘干，得16. 8g類白色結(jié)晶，即為吡拉西坦，收率59. 1%。實(shí)施例4
一種吡拉西坦合成新方法，其包括以下步驟
將 30. 0g(0. 2mol)4-氯正丁酸乙酯、24. 3g(0. 22mol)甘氨酰胺鹽酸鹽、25. 2g(0. 3mol)碳酸氫鈉和300ml甲醇加入到三口瓶中，加熱回流24小時(shí)，稍冷卻，熱濾，減壓蒸除溶劑甲醇，殘留物經(jīng)重結(jié)晶，過濾和烘干，得15. Og類白色結(jié)晶，即為吡拉西坦，收率52. 8%。
·
實(shí)施例5
一種吡拉西坦合成新方法，其包括以下步驟
將 30. 0g(0. 2mol)4-氯正丁酸乙酯、24. 3g(0. 22mol)甘氨酰胺鹽酸鹽、33. 6g(0. 4mol)碳酸氫鈉和90ml丙醇加入到三口瓶中，加熱回流28小時(shí)，稍冷卻，熱濾，減壓蒸除溶劑丙醇，殘留物經(jīng)重結(jié)晶，過濾和烘干，得15. 2g類白色結(jié)晶，即為吡拉西坦，收率53. 5%。實(shí)施例6
一種吡拉西坦合成新方法，其包括以下步驟
將 30. 0g(0. 2mol)4-氯正丁酸乙酯、24. 3g(0. 22mol)甘氨酰胺鹽酸鹽、16. 8g(0. 2mol)碳酸氫鈉和90ml異丙醇加入到三口瓶中，加熱回流20小時(shí)，稍冷卻，熱濾，減壓蒸除溶劑異丙醇，殘留物重結(jié)晶，過濾和烘干，得15. 2g白色結(jié)晶，即為吡拉西坦，收率54. 5%。實(shí)施例7
一種吡拉西坦合成新方法，其包括以下步驟
將 30. 0g(0. 2mol)4-氯正丁酸乙酯、31. 0g(0. 28mol)甘氨酰胺鹽酸鹽、27. 6g(0. 2mol)碳酸鉀和90ml甲醇加入到三口瓶中，加熱回流22小時(shí)，稍冷卻，熱濾，減壓蒸除溶劑甲醇，殘留物經(jīng)重結(jié)晶，過濾和烘干，得16. 4g白色結(jié)晶，即為吡拉西坦，收率57. 7%。實(shí)施例8
一種吡拉西坦合成新方法，其包括以下步驟
將 30. 0g(0. 2mol)4-氯正丁酸乙酯、37. 6g(0. 34mol)甘氨酰胺鹽酸鹽、30. 0g(0. 3mol)碳酸氫鉀和90ml無水乙醇加入到三口瓶中，加熱回流26小時(shí)，稍冷卻，熱濾，減壓蒸除溶劑無水乙醇，殘留物經(jīng)重結(jié)晶，過濾和烘干，得白色結(jié)晶，即為吡拉西坦16. 2g，收率57. 0%。對上述各實(shí)施例合成所得的白色或類白色結(jié)晶進(jìn)行化學(xué)分析，得到的物性值如下，由此證實(shí)合成產(chǎn)物為吡拉西坦。熔點(diǎn)151.6 152. (TC。ESI-MS (m/z) :143 [M+H]+。IR (KBr 法，cnT1): 3340.10，3166.54，2929.34，2877.27，1693.19，1654.62，1492.63，1467.56，1409.71，1288.22，1191.79，1072.23，1.31.73，923.74，860.10，719.32。
元素分析碳50. 60%、氫7. 02%、氮 19. 76% ;該結(jié)果與理論值(C6HltlN2O2):碳50. 69%、氫 7. 09%、氮 19. 71% 相一致。
權(quán)利要求
1.一種吡拉西坦合成新方法，其特征在于，包括以下步驟 將4-氯正丁酸乙酯、甘氨酰胺鹽酸鹽、堿和醇類有機(jī)溶劑混合后，加熱回流20 30小時(shí)，熱濾，減壓蒸除溶劑，殘留物經(jīng)重結(jié)晶、過濾和烘干得白色或類白色結(jié)晶，即為吡拉西坦；其中，4-氯正丁酸乙酯、甘氨酰胺鹽酸鹽與堿的摩爾比為I: (I. I 1.8): (1.0 .2. O)。
2.如權(quán)利要求I所述的吡拉西坦合成新方法，其特征在于，所述的堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀。
3.如權(quán)利要求I或2所述的吡拉西坦合成新方法，其特征在于，所述的醇類有機(jī)溶劑為甲醇、無水乙醇、丙醇或異丙醇。
4.如權(quán)利要求3所述的吡拉西坦合成新方法，其特征在于，所述溶劑的用量按每I克.4-氯正丁酸乙酯添加3 - IOml醇類有機(jī)溶劑計(jì)。
全文摘要
本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種吡拉西坦合成新方法，其包括以下步驟將4-氯正丁酸乙酯、甘氨酰胺鹽酸鹽、堿和醇類有機(jī)溶劑混合后，加熱回流20～30小時(shí)，熱濾，減壓蒸除溶劑，殘留物經(jīng)重結(jié)晶、過濾和烘干得白色或類白色結(jié)晶，即為吡拉西坦；其中，4-氯正丁酸乙酯、甘氨酰胺鹽酸鹽與堿的摩爾比為1:(1.1～1.8):(1.0～2.0)。該方法反應(yīng)步驟簡短、反應(yīng)條件較溫和、生產(chǎn)操作簡便；且對環(huán)境友好，合成原料及溶劑廉價(jià)易得，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D207/27GK102718691SQ20121025258
公開日2012年10月10日 申請日期2012年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月20日
發(fā)明者于河先, 刁文瑞, 宋振峰, 張峰, 江正祥, 王紫華 申請人:上?，F(xiàn)代哈森(商丘)藥業(yè)有限公司