齊拉西酮中間體的合成方法
【專利摘要】一種齊拉西酮中間體新的合成方法，以間硝基氯苯作為起始原料，經(jīng)硝基還原得到間氨基氯苯，然后經(jīng)氨基?；玫?-氯乙酰氨基氯苯，最后在催化劑的作用下發(fā)生傅-克烷基化反應(yīng)環(huán)合得到6-氯-2-吲哚酮。該路線原料便宜易得，路線短，收率高，操作方便，成本低，適于工業(yè)化應(yīng)用。
【專利說(shuō)明】齊拉西酮中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種齊拉西酮中間體的合成方法，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸齊拉西酮(Ziprasidone)為美國(guó)輝瑞公司開(kāi)發(fā)的新型非典型廣譜抗精神病藥，化學(xué)名稱為5- (2- (4- (1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1,3-二氫-2 (IH)-吲哚-2-酮鹽酸一水合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示。
【權(quán)利要求】
1.一種齊拉西酮中間體，即6-氯-2-吲哚酮(化合物I)的合成方法，特征是以間硝基氯苯(化合物II)作為起始原料，經(jīng)硝基還原得到間氨基氯苯(化合物III)，然后經(jīng)氨基?；玫?-氯乙酰氨基氯苯(化合物IV)，最后在三氯化鋁的催化作用下發(fā)生傅-克烷基化反應(yīng)環(huán)合得到6-氯-2-吲哚酮(化合物I)，合成路線如下所示。
2.如權(quán)利要求1所述的齊拉西酮中間體的合成方法，其特征是所述的化合物II還原制備化合物III時(shí)，所用的還原方法為鐵、錫或鋅在鹽酸或醋酸存在下的金屬還原，也可為鈀碳或Raney鎳催化氫化。
3.如權(quán)利要求1或2所述的齊拉西酮中間體的合成方法，其特征是所述的化合物II還原制備化合物III時(shí)，化合物II與還原金屬的摩爾比為1:1~20，優(yōu)選1:5、。
4.如權(quán)利要求1或2所述的齊拉西酮中間體的合成方法，其特征是所述的化合物II還原制備化合物III時(shí)，氫氣壓力范圍為0.1~3.0MPa，優(yōu)選1.0-2.0Mpa0
5.如權(quán)利要求1所述的齊拉西酮中間體的合成方法，其特征是所述的化合物III?；苽浠衔颕V時(shí)，所用的縛酸劑為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿，有機(jī)堿選自三乙胺，二異丙基乙胺或吡啶，無(wú)機(jī)堿選自無(wú)水碳酸鉀或無(wú)水碳酸鈉。
6.如權(quán)利要求1或5所述的齊拉西酮中間體的合成方法，其特征是所述的化合物III?；苽浠衔颕V時(shí)，化合物III與所用的縛酸劑的摩爾比為1: f 5，優(yōu)選1: 1.2^1.8。
7.如權(quán)利要求1或5所述的齊拉西酮中間體的合成方法，其特征是所述的化合物III酰化制備化合物IV時(shí)，反應(yīng)溫度范圍為2(T60°C，優(yōu)選25~40°C。
8.如權(quán)利要求1所述的齊拉西酮中間體的合成方法，其特征是所述的化合物IV發(fā)生傅-克烷基化反應(yīng)環(huán)合制備化合物I時(shí)，所用的溶劑選自硝基甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳，優(yōu)選二氯乙烷。
9.如權(quán)利要求1或8所述的齊拉西酮中間體的合成方法，其特征是所述的化合物IV發(fā)生傅-克烷基化反應(yīng)環(huán)合制備化合物I時(shí)，所有的環(huán)合催化劑為路易斯酸，優(yōu)選三氯化鋁；化合物IV與催化劑的摩爾比為1:廣9，優(yōu)選1:4飛。
10.如權(quán)利要求1或8所述的齊拉西酮中間體的合成方法，其特征是所述的化合物IV發(fā)生傅-克烷基化反應(yīng)環(huán)合制備化合物I時(shí)，反應(yīng)溫度范圍為3(Tl00°C，優(yōu)選6(T80°C。
【文檔編號(hào)】C07D209/34GK103570604SQ201210252962
【公開(kāi)日】2014年2月12日 申請(qǐng)日期:2012年7月21日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月21日
【發(fā)明者】周艷婷, 王慶 申請(qǐng)人:重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司, 重慶常捷醫(yī)藥化工有限公司