一種手性α-亞甲基β-內(nèi)酰胺類化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種手性α-亞甲基β-內(nèi)酰胺類化合物及其制備方法和應(yīng)用。以手性膦配體與金屬鈀形成的絡(luò)合物為催化劑催化一類Morita-Baylis-Hillman加合物的不對稱烯丙基胺化反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，可高活性和選擇性的制備關(guān)鍵中間體手性β-胺基α-亞甲基的羧酸衍生物，經(jīng)過一步環(huán)化即可制備手性的α-亞甲基β-內(nèi)酰胺類化合物。該類化合物具有抗腫瘤的活性。
【專利說明】一種手性a-亞甲基內(nèi)酰胺類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體來說涉及一種手性a-亞甲基(6-內(nèi)酰胺類化合物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]手性β -內(nèi)酰胺是一類廣泛存在于天然產(chǎn)物及藥物中的結(jié)構(gòu)單元。如P -內(nèi)酰胺類抗生素，是一類以(6-內(nèi)酰胺四元環(huán)為母體結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，因其具有強(qiáng)烈的抑菌作用從而在抗感染臨床應(yīng)用上具有極其重要的意義。近年來，由于抗生素的廣泛使用而出現(xiàn)了大量的抗菌物質(zhì)，因此對于抗生素的合成及其結(jié)構(gòu)的改造就迫在眉睫，尤其是開發(fā)新的有抗菌活性的新結(jié)構(gòu)(6-內(nèi)酰胺化合物就具有重要的意義。
[0003]手性的P -芳胺基a -亞甲基的羧酸衍生物是一類醫(yī)藥和天然產(chǎn)物合成的重要中間體(Chem.Rev.2003，103，811-891;Chem.Eur.J.2011，17，13676.)。由于氮雜的不對稱 MBH反應(yīng)要求亞胺的氮原子上連有吸電子基團(tuán)，這使得該方法在底物類型和產(chǎn)物烯丙基胺的結(jié)構(gòu)上都受到了很大的限制。另外過渡金屬或小分子催化的MBH加和物的不對稱烯丙基取代反應(yīng)是制備手性的(6-胺基a-亞甲基的羧酸衍生物的重要方法，但遺憾的是，至今為止，尚未有弱親核性的芳香胺作為親核試劑，高區(qū)域和對映選擇地合成(6-芳胺基a-亞甲基的羧酸衍生物的報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一類手性a -亞甲基0 -內(nèi)酰胺類化合物。
[0005]本發(fā)明還提供上述手性a-亞甲基(6-內(nèi)酰胺類化合物的合成方法，包括其關(guān)鍵中間體手性(6-胺基a-亞甲基的羧酸衍生物的合成方法。
[0006]本發(fā)明的第一方面，提供一種P -內(nèi)酰胺類化合物，結(jié)構(gòu)如式I所示:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種(6-內(nèi)酰胺類化合物，其特征在于,結(jié)構(gòu)如式I所示:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟:(a)在有機(jī)溶劑中，在堿的作用下，使用手性膦配體與過渡金屬催化劑前體形成絡(luò)合物作為催化劑催化R2-NH2與式I化合物發(fā)生不對稱烯丙基胺化反應(yīng)，制備關(guān)鍵中間體式2化合物；(b)在有機(jī)溶劑中，式2化合物在堿的作用下關(guān)環(huán)，得到權(quán)利要求1所述的化合物，
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述過渡金屬催化劑前體為鈀催化劑前體，為 Pd (OAc) 2、PdCl2、Pd2 (dba)3、Pd2(dba) 3.CHClSJd(Clba)2' [Pd (C3H5) Cl] 2、Pd (PPh3)4' Pd (PPh3) 2C12、Pd (CH3CN) Cl2 中的一種或兩種以上。
4.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的手性膦配體具有如下結(jié)構(gòu):
5.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(a)中，所述的堿、R2-NH2與式 I化合物的摩爾比為I~10:1~10:1 ;所述的催化劑與式I化合物的摩爾比為0.00001~0.1:1。
6.如權(quán)利要求2或5所述的制備方法，其特征在于，所述的堿為碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙基胺、N，O-雙(三甲基硅烷基)乙酰胺、四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽中的一種或兩種以上。
7.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(b)中，所述的堿與式2化合物的摩爾比為I~10:1。
8.如權(quán)利要求2或7所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(b)中，所述的堿為二 (六甲基二硅基胺基)錫、六甲基二硅基胺基鋰、二異丙基氨基鋰、叔丁基氯化鎂、叔丁基溴化鎂、異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂中的一種或兩種以上。
9.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑為苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2- 二氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、甲醇、乙醇、N，N- 二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中的至少一種。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物的應(yīng)用，其特征在于，用于制備預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物。
11.一種式2化合物，
12.—種式2化合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟:
【文檔編號】C07C229/34GK103570600SQ201210253862
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年7月20日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月20日
【發(fā)明者】丁奎嶺, 王曉明, 孟繁燁, 王正 申請人:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所