專利名稱：利托那韋異構(gòu)體雜質(zhì)的合成研究及控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及農(nóng)藥與醫(yī)藥中間體的制備方法，更具體的說是一種制備利托那韋異構(gòu)體雜質(zhì)的合成研究及控制方法。
背景技術(shù)：
利托那韋(Ritonavir)結(jié)構(gòu)式如下所示，其化學(xué)名為(2S，3S, 5S)_5-(N-(N((N_甲基-N- ((2’ -異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨酰基)氨基)-2- (N- (5-噻唑)甲氧基羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羥基己烷，CAS: 155213-65-7，它是HIV-I蛋白酶的抑制劑。利托那韋為白色到淡褐色粉末，有金屬苦味，易溶于甲醇和乙醇，微溶于異丙醇，難溶于水?；瘜W(xué)式為C37H48N6O5S2，相對分子量為720. 95。利托那韋由Abbott公司開發(fā)，1996年3月首次經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，其后在加拿大、英國、瑞士和幾個南美國家相繼批準(zhǔn)使用，制劑有膠囊和口服液，用于治療早期和進(jìn)展期HIV-I感染。
權(quán)利要求
1.一種制備利托那韋異構(gòu)體雜質(zhì)的合成研究及控制方法，其特征在于，包括步驟 A、以苯丙氨酸為原料，經(jīng)N，O-芐基化、氰化、格氏反應(yīng)，還原制得(2RS，3RS,5RS) -5-氨基_2_ 二節(jié)胺基-1，6_ 二苯基_3_己醇，Boc保護(hù)，再經(jīng)IE炭催化脫節(jié)制得(2RS, 3RS, 5RS) -2，5- 二氨基 _3_ 羥基-I, 6- 二苯基己烷(BDC)。
B、BDC與(5-噻唑基)甲基-(4-硝基)苯基碳酸酯(NCT)?；?、脫Boc，最終與N_[N_甲基-N-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-纈氨酸(MTV)酰化制備利托那韋手性異構(gòu)體。
C、BDC依次與MTV、NCT?；苽淅心琼f位置異構(gòu)體(雜質(zhì)N)。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種制備利托那韋異構(gòu)體雜質(zhì)的合成研究及控制方法，特征在于步驟A中苯丙氨酸是指D-苯丙氨酸、L-苯丙氨酸、不同比例DL-苯丙氨酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種制備利托那韋異構(gòu)體雜質(zhì)的合成研究及控制方法，特征在于步驟A中2，5- 二氨基-3-羥基-1，6- 二苯基己烷(BDC) 8個異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)見下
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種制備利托那韋異構(gòu)體雜質(zhì)的合成研究及控制方法，特征在于步驟B、C中BDC異構(gòu)體是指一個單一或兩個以上光學(xué)異構(gòu)體與NCT?；苽淅心琼f中間體。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種制備利托那韋異構(gòu)體雜質(zhì)的合成研究及控制方法，特征在于步驟B、C中MTV纈氨酸是指D-纈氨酸、L-纈氨酸、不同比例DL-纈氨酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種制備利托那韋異構(gòu)體雜質(zhì)的合成研究及控制方法，特征在于步驟B中利托那韋手性異構(gòu)體包括USP藥典中提到的利托那韋手性異構(gòu)體雜質(zhì)O、雜質(zhì)Q、雜質(zhì)R，其結(jié)構(gòu)式如下所示。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種制備利托那韋異構(gòu)體雜質(zhì)的合成研究及控制方法，特征在于步驟C中利托那韋位置異構(gòu)體包括USP藥典中提到的利托那韋手性異構(gòu)體雜質(zhì)N，其結(jié)構(gòu)式如下
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備利托那韋異構(gòu)體雜質(zhì)的合成研究及控制方法，以D-苯丙氨酸、L-苯丙氨酸、DL-苯丙氨酸為原料，經(jīng)N，O-芐基化、氰化、格氏反應(yīng)，還原制得(2RS,3RS,5RS)-5-氨基-2-二芐胺基-1,6-二苯基-3-己醇，Boc保護(hù)，再經(jīng)鈀炭催化脫芐制得(2RS,3RS,5RS)-2,5-二氨基-3-羥基-1,6-二苯基己烷(BDC)與(5-噻唑基)甲基-(4-硝基)苯基碳酸酯(NCT)?；⒚揃oc，最終與N-[N-甲基-N-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸(MTV)?；苽淅心琼f手性異構(gòu)體；BDC依次與MTV、NCT?；苽淅心琼f位置異構(gòu)體(雜質(zhì)N)，為利托那韋有關(guān)物質(zhì)的研究提供依據(jù)。
文檔編號C07D277/28GK102786494SQ20121026268
公開日2012年11月21日 申請日期2012年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月26日
發(fā)明者何勇, 余三喜, 劉靜文, 吳宗好, 胡樂樂, 趙世杰, 陳仕云, 高永好 申請人:合肥華方醫(yī)藥科技有限公司