一種制備特拉匹韋中間體的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備特拉匹韋中間體的方法，所述方法包括如下步驟：在由酰胺系溶劑與水按體積比為1:1～3:1形成的混合溶劑體系中，使2-環(huán)戊烯酮與式II化合物進行環(huán)合反應(yīng)。本發(fā)明通過改變進行環(huán)合反應(yīng)的溶劑體系，創(chuàng)造性地采用由酰胺系溶劑與水按一定體積比形成的混合溶劑體系，實現(xiàn)了環(huán)合產(chǎn)物以固體形式從反應(yīng)體系中析出，反應(yīng)結(jié)束，只需過濾收集固體即可得到HPLC純度達97%的目標物，不僅大大簡化了操作，且顯著提高了收率，摩爾收率由現(xiàn)有技術(shù)的20～30%提高到67%以上，適合規(guī)模化生產(chǎn)，符合特拉匹韋的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)需求，具有工業(yè)應(yīng)用價值。
【專利說明】—種制備特拉匹韋中間體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種特拉匹韋中間體:(4bS, 7aS, 8S) _5H_環(huán)戊[3，4]-吡咯并[2，Ι-b]-呋喃并[2，3-d]-噻唑-十氫-9a-甲基_5_氧代-8-羧酸乙酯的制備方法，屬于化學藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]特拉匹韋(Telaprevir)是一種HCV直接蛋白酶抑制劑，用于治療基因I型慢性丙肝。相對于其他的HCV蛋白酶抑制劑，特拉匹韋與PEG化的干擾素α或利巴韋林聯(lián)合使用可顯著提高丙肝患者的治愈率，且可縮短治療療程。特拉匹韋的具體化學結(jié)構(gòu)式如下所
示:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種制備特拉匹韋中間體的方法，所述中間體為(4bS，7aS，8S)-5H-環(huán)戊[3，4]-吡咯并[2，Ι-b]-呋喃并[2，3-d]_噻唑-十氫-9a-甲基-5-氧代-8-羧酸乙酯，為式III所示化合物，其特征在于，包括如下步驟:在由酰胺系溶劑與水按體積比為1:1~3:1形成的混合溶劑體系中，使2-環(huán)戊烯酮與式II化合物進行環(huán)合反應(yīng)，具體反應(yīng)路線如下所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備特拉匹韋中間體的方法，其特征在于，所述環(huán)合反應(yīng)包括如下操作:制備式II化合物的水溶液和含2-環(huán)戊烯酮的酰胺系溶液；在-10~10°C，將含2-環(huán)戊烯酮的酰胺系溶液滴加到式II化合物的水溶液中，然后加入堿；加畢，保溫在-10~10°C下反應(yīng)I~3小時，然后自然升溫至15~45°C反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束，過濾，收集固體。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備特拉匹韋中間體的方法，其特征在于:所述式II化合物的水溶液濃度為I~10mol/L，所述的含2-環(huán)戊烯酮的酰胺系溶液的質(zhì)量濃度為10%~35%。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備特拉匹韋中間體的方法，其特征在于:所述的2-環(huán)戊烯酮與式II化合物的摩爾比為1:1~2:1，所述的堿與式II化合物的摩爾比為0.5:1~3.0:10
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備特拉匹韋中間體的方法，其特征在于:所述堿為有機堿或無機堿。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備特拉匹韋中間體的方法，其特征在于:所述有機堿為三乙胺、二異丙基乙基胺或二氮雜二環(huán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備特拉匹韋中間體的方法，其特征在于:所述無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備特拉匹韋中間體的方法，其特征在于:所述含2-環(huán)戊烯酮的酰胺系溶液是由2-鹵代環(huán)戊酮在酰胺系溶劑中進行消除反應(yīng)結(jié)束后直接減壓蒸餾而得。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備特拉匹韋中間體的方法，其特征在于:所述2-鹵代環(huán)戊酮是指2-氯代環(huán)戊酮、2-溴代環(huán)戊酮或2-碘代環(huán)戊酮。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的制備特拉匹韋中間體的方法，其特征在于:所述酰胺系溶劑選自甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙酰胺、N-甲基乙酰胺、N，N-二異丙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基哌啶酮中的任意一種或由幾種形成的混合溶劑。
【文檔編號】C07D513/14GK103570748SQ201210274009
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年8月3日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月3日
【發(fā)明者】李金亮, 趙楠, 葛瑞娟 申請人:上海迪賽諾化學制藥有限公司