專利名稱：一種替卡格雷中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工合成領(lǐng)域，特別涉及一種替卡格雷中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
替卡格雷，英文名ticagrelor，化學(xué)名為(1S，2S，3R，5s) _3-[7_[ (IR，2S) _2_ (3，4-二氟苯基)環(huán)丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[I，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶_3_基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1，2-二醇，是由美國阿斯利康(AstraZeneca)公司研發(fā)的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥。該藥對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的癥狀。反式-(IR，2S) -2- (3,4- 二氟苯基)-環(huán)丙胺是合成替卡格雷的重要中間體，結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種替卡格雷中間體的制備方法，其特征是包括如下步驟 (1)以3,4-二氟苯甲醒(I)為起始原料,經(jīng)與磷葉立德料液發(fā)生wittig-horner反應(yīng)得到(E)-3-(3,4-二氟苯基)-2_丙烯酸酯類(II)； (2)(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸酯類(II)經(jīng)西蒙斯-史密斯不對稱環(huán)丙化反應(yīng)得到反式-(IR，2R)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙烷甲酸酯(III) (3)反式_(lR，2R)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙烷甲酸酯(III)經(jīng)氨解得反式-(IR，2R)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙烷甲酰胺(IV)； (4)反式-(IR，2R)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙烷甲酰胺(IV)經(jīng)霍夫曼重排反應(yīng)得替卡格雷中間體即反式-(lR，2S)-2_(3,4- 二氟苯基)-環(huán)丙胺(V)。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種替卡格雷中間體的制備方法，其特征是包括如下步驟 (1)以3，4_二氟苯甲醛(I)為起始原料，在第一有機溶劑中與磷葉立德料液發(fā)生wittig-horner反應(yīng)得到(E)-3-(3,4-二氟苯基)-2-丙烯酸酯類(II),反應(yīng)溫度為-10°C-30°C，3，4-二氟苯甲醛(I)與磷葉立德料液的摩爾配比為I : I. 0-1. 3; (2)在第二有機溶劑中，(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸酯類(II)與二碘甲烷在二乙基鋅與手性配體的作用下發(fā)生西蒙斯-史密斯不對稱環(huán)丙化反應(yīng)得到反式-(IR，2R)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙烷甲酸酯(III)，反應(yīng)溫度為30°C-60°C，(II) :二碘甲烷二乙基鋅手性配體的摩爾配比為I : 2-3 I. 5-2 0.05-0.2; (3)在溫度為40°C的條件下，向反式_(lR，2R)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙烷甲酸酯(III)的醇溶液中通氨氣15小時，經(jīng)氨解生成反式-(IR，2R) -2- (3,4- 二氟苯基)環(huán)丙烷甲酰胺(IV)； (4)將反式-(IR，2R)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙烷甲酰胺(IV)加入質(zhì)量分數(shù)為30%的氫氧化鈉溶液中，其中(IV)與氫氧化鈉的摩爾配比為I : 3，再滴加質(zhì)量分數(shù)為10%的次氯酸鈉溶液，其中(IV)與次氯酸鈉的摩爾配比為I : I. 5，在40°C下攪拌反應(yīng)10小時得替卡格雷中間體即反式-(lR，2S)-2_(3,4- 二氟苯基)-環(huán)丙胺(V)。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種替卡格雷中間體的制備方法，其特征是步驟(I)中(II)為(E)-3-(3,4-二氟苯基)-2_丙烯酸乙酯、(E)-3-(3,4-二氟苯基)-2_丙烯酸丙酯、(E)-3-(3,4-二氟苯基)-2-丙烯酸正丁酯、(E)-3-(3,4-二氟苯基)-2-丙烯酸異丁酯或(E)-3-(3,4-二氟苯基)-2_丙烯酸薄荷酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種替卡格雷中間體的制備方法，其特征是步驟(I)中反應(yīng)溫度為15°C ;3，4_ 二氟苯甲醛(I)與磷葉立德料液的摩爾配比為I : 1.2。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種替卡格雷中間體的制備方法，其特征是步驟(I)中磷葉立德料液為亞磷酸三乙酯與a-鹵代乙酸酯發(fā)生米歇爾-阿爾布佐夫反應(yīng)得乙酸酯基膦酸二乙基酯，然后再將乙酸酯基膦酸二乙基酯與強堿反應(yīng)原位生成即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種替卡格雷中間體的制備方法，其特征是步驟(I)中第一有機溶劑為四氫呋喃、乙醚或二惡烷。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種替卡格雷中間體的制備方法，其特征是步驟(2)中反應(yīng)溫度為50°C;(II) :二碘甲烷二乙基鋅手性配體的摩爾配比為I : 2. 5 : 1.6 : 0. I。
8.根據(jù)權(quán)利要求2或7所述的一種替卡格雷中間體的制備方法，其特征是步驟(2)中手性配體為反式-1，2-環(huán)己二胺與2-羥基-3，5- 二叔丁基苯甲醛縮合而成的席夫堿配體。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種替卡格雷中間體的制備方法，其特征是步驟(2)中第二有機溶劑為四氫呋喃或二惡燒。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種替卡格雷中間體的制備方法，其特征是步驟(3)中醇溶液中的醇為甲醇、乙醇或異丙醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工合成領(lǐng)域，特別公開了一種替卡格雷中間體的制備方法。該替卡格雷中間體的制備方法，包括如下步驟(1)以3，4-二氟苯甲醛(I)為起始原料，經(jīng)與磷葉立德料液發(fā)生反應(yīng)得到(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸酯類(II)；(2)(II)經(jīng)西蒙斯-史密斯不對稱環(huán)丙化反應(yīng)得到反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙烷甲酸酯(III)；(3)(III)經(jīng)氨解得反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙烷甲酰胺(IV)；(4)(IV)經(jīng)霍夫曼重排反應(yīng)得替卡格雷中間體(V)。本發(fā)明制備方法簡單，操作方便，反應(yīng)條件溫和易控，原料廉價易得，產(chǎn)品收率及產(chǎn)品純度高，適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C209/58GK102796007SQ20121028665
公開日2012年11月28日 申請日期2012年8月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月14日
發(fā)明者劉效祥, 張強, 高云兵, 姚冬娜 申請人:濟南瑞豐醫(yī)藥科技有限公司, 珠海億邦制藥股份有限公司