專利名稱：一種氨曲南側(cè)鏈小環(huán)的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工合成領(lǐng)域，特別涉及ー種氨曲南側(cè)鏈小環(huán)的制備方法。
(ニ)
背景技術(shù)：
氨曲南是￠-丙酰胺類抗生素，具有抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、副反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)?？咕V主要包括革蘭陰性菌，諸如大腸桿菌、克雷白桿菌、沙雷桿菌、奇異變形桿菌、吲哚陽(yáng)性變形桿菌、枸櫞酸桿菌、流感嗜血桿菌、綠膿桿菌及其他假單胞菌、某些腸桿菌屬、淋球菌等。臨床上主要用于尿路感染大腸埃希菌、奇異變形桿菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌、臭鼻克雷伯菌、檸檬酸桿菌、黏質(zhì)沙雷菌引起的單純性和復(fù)雜性腎盂腎炎以及反復(fù)發(fā)作性膀胱炎；下呼吸道感染大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、奇異變形桿 菌、腸桿菌屬和黏質(zhì)沙雷菌所致的肺炎和支氣管炎；血流感染大腸埃希菌、肺炎克雷伯 菌、銅綠假單胞菌、奇異變形桿菌、黏質(zhì)沙雷菌和腸桿菌屬引起的血流感染；皮膚軟組織感染大腸埃希菌、奇異變形桿菌、黏質(zhì)沙雷菌、腸桿菌屬、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、檸檬酸桿菌引起的皮膚軟組織感染(包括手術(shù)傷ロ感染、潰瘍和燒傷創(chuàng)面感染)；腹膜炎等腹腔感染包括大腸埃希菌、臭鼻克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌、檸檬酸桿菌、黏質(zhì)沙雷菌引起的腹腔感染，常需與甲硝唑等抗厭氧菌藥聯(lián)合應(yīng)用；生殖道感染 大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬(包括陰溝腸桿菌)、銅綠假單胞菌、奇異變形桿菌引起的子宮內(nèi)膜炎、盆腔炎等婦科感染，常需與甲硝唑等抗厭氧菌藥聯(lián)合應(yīng)用。在現(xiàn)有技術(shù)中，氨曲南側(cè)鏈小環(huán)3-氨基-4-甲基-2-氧代-氮雜環(huán)丁烷磺酸的制備方法是以L-蘇氨酸為基礎(chǔ)原料，經(jīng)酯化、氨解、氨基保護(hù)、甲磺酸酯化、磺酰化、基團(tuán)位阻、成環(huán)、脫保護(hù)酸化等8步反應(yīng)制備而來(lái)，存在制備復(fù)雜、成本高、收率低的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種制備方法簡(jiǎn)單、成本低、收率高的氨曲南側(cè)鏈小環(huán)即3-氨基-4-甲基-2-氧代-氮雜環(huán)丁烷磺酸的制備方法。本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的ー種氨曲南側(cè)鏈小環(huán)的制備方法，包括如下步驟(I)將氨基保護(hù)的蘇氨酰胺和鹵化試劑加入到反應(yīng)器中，攪拌下加熱至回流使羥基鹵化，反應(yīng)Ih后回收鹵化試劑至干，得到第一中間產(chǎn)物，蘇氨酰胺和鹵化試劑的摩爾比為 I : I. 5-100 ；(2)向第一中間產(chǎn)物中加入過(guò)量的有機(jī)溶劑溶解后，再加入堿加熱至70°C反應(yīng)3h使成環(huán)，得到第二中間產(chǎn)物，第一中間產(chǎn)物與堿的摩爾比為I : 1-3;(3)將第二中間產(chǎn)物過(guò)濾，向?yàn)V液中滴加氯磺酸，第二中間產(chǎn)物與氯磺酸的摩爾比為I : 1-5，待反應(yīng)完全后回收有機(jī)溶劑至干，過(guò)濾得濾渣，將濾渣晾干后加氫脫保護(hù)得到氨曲南側(cè)鏈小環(huán)即3-氨基-4-甲基-2-氧代-氮雜環(huán)丁烷磺酸。步驟(I)中鹵化試劑為氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、溴素或碘。
步驟(2)中有機(jī)溶劑為甲苯、ニ氯甲烷、ニ氯こ烷或ニ甲基甲酰胺。步驟⑵中堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。本發(fā)明氨曲南側(cè)鏈小環(huán)的制備方法的有益效果是采用先成環(huán)、再上磺酸的制備方法，使制備方法簡(jiǎn)單，合成路線短，所需試劑少，中間產(chǎn)物少，雜質(zhì)少，成本低，收率高。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)具體實(shí)施例進(jìn)ー步描述本發(fā)明對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的制備過(guò)程，但本發(fā)明并不局限于以下實(shí)施例。實(shí)施例I :該氨曲南側(cè)鏈小環(huán)的制備方法，采用如下步驟
(I)將boc-蘇氨酰胺0. 5mol和氯化亞砜200ml加入到反應(yīng)器中，攪拌下加熱至回流使羥基鹵化，反應(yīng)Ih后回收氯化亞砜至干，得到第一中間產(chǎn)物；(2)向第一中間產(chǎn)物中加入甲苯200ml溶解后，再加入42g碳酸鈉加熱至70°C反應(yīng)3h使成環(huán)，得到第二中間產(chǎn)物；(3)將第二中間產(chǎn)物過(guò)濾，向?yàn)V液中滴加IlOg氯磺酸，待反應(yīng)完全后回收甲苯至干，過(guò)濾得濾渣，將濾渣晾干后溶于300ml甲酸中攪拌5h，過(guò)濾即得氨曲南側(cè)鏈小環(huán)即3-氨基-4-甲基-2-氧代-氮雜環(huán)丁烷磺酸。實(shí)施例2 該氨曲南側(cè)鏈小環(huán)的制備方法，采用如下步驟(I)將Cbz-蘇氨酰胺0. 5mol和氯化氧磷200ml加入到反應(yīng)器中，攪拌下加熱至回流使羥基鹵化，反應(yīng)Ih后回收氯化氧磷至干，得到第一中間產(chǎn)物；(2)向第一中間產(chǎn)物中加入甲苯200ml溶解后，再加入60g碳酸鈉加熱至70°C反應(yīng)3h使成環(huán)，得到第二中間產(chǎn)物；(3)將第二中間產(chǎn)物過(guò)濾，向?yàn)V液中滴加150g氯磺酸，待反應(yīng)完全后回收甲苯至干，過(guò)濾得濾渣，將濾渣晾干后，濾渣加過(guò)量こ醇溶解，加5%鈀炭5g，攪拌下通入氫氣至反應(yīng)完全，濾除催化劑，回收こ醇即得氨曲南側(cè)鏈小環(huán)即3-氨基-4-甲基-2-氧代-氮雜環(huán)丁烷磺酸。
權(quán)利要求
1.一種氨曲南側(cè)鏈小環(huán)的制備方法，其特征是包括如下步驟 (1)將氨基保護(hù)的蘇氨酰胺和鹵化試劑加入到反應(yīng)器中，攪拌下加熱至回流使羥基鹵化，反應(yīng)Ih后回收鹵化試劑至干，得到第一中間產(chǎn)物，蘇氨酰胺和鹵化試劑的摩爾比為I I. 5-100 ； (2)向第一中間產(chǎn)物中加入過(guò)量的有機(jī)溶劑溶解后，再加入堿加熱至70°C反應(yīng)3h使成環(huán)，得到第二中間產(chǎn)物，第一中間產(chǎn)物與堿的摩爾比為I : 1-3; (3)將第二中間產(chǎn)物過(guò)濾，向?yàn)V液中滴加氯磺酸，第二中間產(chǎn)物與氯磺酸的摩爾比為I 1-5，待反應(yīng)完全后回收有機(jī)溶劑至干，過(guò)濾得濾渣，將濾渣晾干后加氫脫保護(hù)得到氨曲南側(cè)鏈小環(huán)即3-氨基-4-甲基-2-氧代-氮雜環(huán)丁烷磺酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種氨曲南側(cè)鏈小環(huán)的制備方法，其特征是步驟(I)中鹵化試劑為氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、溴素或碘。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種氨曲南側(cè)鏈小環(huán)的制備方法，其特征是步驟(2)中有機(jī)溶劑為甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或二甲基甲酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種氨曲南側(cè)鏈小環(huán)的制備方法，其特征是步驟(2)中堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工合成領(lǐng)域，特別公開(kāi)了一種氨曲南側(cè)鏈小環(huán)的制備方法。該氨曲南側(cè)鏈小環(huán)的制備方法，包括如下步驟(1)將氨基保護(hù)的蘇氨酰胺和鹵化試劑加入到反應(yīng)器中，攪拌下加熱至回流使羥基鹵化，反應(yīng)1h后回收鹵化試劑至干，得到第一中間產(chǎn)物；(2)向第一中間產(chǎn)物中加入過(guò)量的有機(jī)溶劑溶解后，再加入堿加熱至70℃反應(yīng)3h使成環(huán)，得到第二中間產(chǎn)物；(3)將第二中間產(chǎn)物過(guò)濾，向?yàn)V液中滴加氯磺酸，第二中間產(chǎn)物與氯磺酸的摩爾比為1∶1-5，待反應(yīng)完全后回收有機(jī)溶劑至干，過(guò)濾得濾渣，將濾渣晾干后加氫脫保護(hù)得到氨曲南側(cè)鏈小環(huán)。本發(fā)明的有益效果是制備方法簡(jiǎn)單，合成路線短，所需試劑少，中間產(chǎn)物少，成本低，收率高。
文檔編號(hào)C07D205/085GK102807519SQ20121028665
公開(kāi)日2012年12月5日 申請(qǐng)日期2012年8月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月14日
發(fā)明者劉效祥, 張強(qiáng), 高云兵, 姚冬娜 申請(qǐng)人:濟(jì)南瑞豐醫(yī)藥科技有限公司