專(zhuān)利名稱(chēng)：2-氨基-4-羰基-7-(3,4-二甲氧苯甲基)-5-乙烯基-6,7-二氫-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及培美曲塞二鈉鹽關(guān)鍵中間體2-氨基-4-羰基-7- (3，4- 二甲氧苯甲基)-5-乙烯基-6，7- 二氫-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制備方法。
背景技術(shù)：
培美曲塞二鈉鹽(Alimta, pemetrexates disodium)是一種新型葉酸類(lèi)抗腫瘤化合物，多靶抗葉酸劑，主要作用于DNA堿基合成酶系上，通過(guò)抑制多種DNA堿基合成酶(GARFT, DHFR, TS)來(lái)阻斷腫瘤細(xì)胞的DNA合成，從而達(dá)到抑制和消滅腫瘤細(xì)胞的目的。目前，用于合成培美曲塞二鈉鹽的方法主要有以下幾種路線(xiàn)I :美國(guó)專(zhuān)利 5，344，932 (1994)；路線(xiàn)2 :美國(guó)專(zhuān)利 6，066，732 (2000)；路線(xiàn)3 :美國(guó)專(zhuān)利 6262262，2001 ；6090168, 2000 ;6013828，2000.現(xiàn)在的這幾種發(fā)明專(zhuān)利，培美曲塞二鈉鹽的合成工藝路線(xiàn)長(zhǎng)，收率低，成本高。不利于其工業(yè)化的生產(chǎn)，所以也不利于培美曲塞二鈉藥物的推廣使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種培美曲塞二鈉中間體2-氨基-4-羰基-7-(3，4-二甲氧苯甲基)-5_乙烯基-6，7-二氫-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物8)。由該中間體經(jīng)縮合反應(yīng)后，脫保護(hù)基，成鹽制得培美曲塞二鈉鹽的收
率較高。本發(fā)明提供一種上述中間體(化合物8)的制備方法，該方法路線(xiàn)設(shè)計(jì)合理，操作簡(jiǎn)便，收率較高。一種培美曲塞二鈉中間體2_氨基-4-羰基-7- (3，4-二甲氧苯甲基)-5-乙烯基-6，7- 二氫-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物8)，它有如下結(jié)構(gòu)
HN^rY"CH
H2N N N
a
。、1一種2-氨基-4-羰基-7- (3，4- 二甲氧苯甲基)_5_乙烯基_6，7_ 二氫_3H_吡咯并[2，3-d]嘧啶的制法，其合成工藝如下
權(quán)利要求
1. 一種2-氨基-4-羰基-7- (3，4-二甲氧苯甲基)-5-乙烯基-6,7-二氫-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制法，其特征是包括如下步驟 步驟(I):將氯化銨置于反應(yīng)瓶中，加入二氯甲烷作溶劑，二氯甲烷用量為反應(yīng)物總質(zhì)量的5-6倍，加入三乙胺，冰浴條件下攪拌，滴加丙二酸單甲酯酰氯(化合物1)，反應(yīng)7-8個(gè)小時(shí)，過(guò)濾，濾液用乙酸乙酯重結(jié)晶即得到甲氧羰基乙酰胺(化合物2)，所述的丙二酸單甲酯酰氯與氯化銨、三乙胺的投料摩爾比是1:1. 5-1. 7:1.5 ； 步驟(2):將甲氧羰基乙酰胺溶于其質(zhì)量10-12倍的二甲基甲酰胺(DMF)中，室溫條件下攪拌，加入三乙胺，20分鐘后再加入I-溴代-2- 丁烯，攪拌反應(yīng)4個(gè)小時(shí)，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，用水和乙酸乙酯萃取，有機(jī)相濃縮至干得到N-丁-2-烯基甲氧羰基乙酰胺，即化合物.3，所述的甲氧羰基乙酰胺與I-溴代-2- 丁烯、三乙胺的投料摩爾比是1:0. 9-1:2； 步驟(3):N- 丁 -2-烯基甲氧羰基乙酰胺與4-溴甲基-1，2- 二甲氧基苯(化合物4)反應(yīng)先將以上兩個(gè)原料溶于四氫呋喃，四氫呋喃的用量為兩個(gè)原料總質(zhì)量的5-6倍，再加入三乙胺，然后在40°C條件下緩慢滴加4-二甲氨基吡啶(DMAP)，在滴加的同時(shí)可觀察到溶液的變化，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)情況，攪拌3h，點(diǎn)板觀察，若反應(yīng)沒(méi)完成，可延長(zhǎng)時(shí)間，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，濾液用水和乙酸乙酯萃取，有機(jī)相濃縮至干后得到N- 丁 -2-烯基-N- (3，4- 二甲氧基苯甲基)甲氧羰基乙酰胺，即化合物5，所述的N- 丁 -2-烯基-N- (3，4- 二甲氧基苯甲基)甲氧羰基乙酰胺與4-溴甲基-1，2- 二甲氧基苯、三乙胺的投料摩爾比是1:1-1. 1:11 ； 步驟(4):將Mn( OAc )2和Cu( OAc )2溶于醋酸溶液中，再加入N- 丁 -2-烯基_N_( 3，4- 二甲氧基苯甲基)甲氧羰基乙酰胺，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過(guò)夜，點(diǎn)板監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入乙醚中，乙醚用量為N- 丁 -2-烯基-N-( 3，4- 二甲氧基苯甲基)甲氧羰基乙酰胺質(zhì)量的8-10倍，攪拌，然后用10%的硫代硫酸鈉水溶液洗滌，靜置分層，有機(jī)相濃縮至干后得到I- (3,4二甲氧基苯甲基)-2-羰基-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯，即化合物6.所述的N- 丁 -2-烯基-N- (3，4-二甲氧基苯甲基)甲氧羰基乙酰胺與Mn (OAc) 2和Cu (OAc)2的投料摩爾比是 1:2:1 ； 步驟(5):第四步所得的化合物6不穩(wěn)定，在光照條件下即可發(fā)生氧化反應(yīng)，因此，將.2位的氧代替換為硫代基團(tuán)，穩(wěn)定性明顯增強(qiáng)，具體步驟如下將I- (3，4 二甲氧基苯甲基)-2_羰基-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯和P2S5溶解于干燥的四氫呋喃中，四氫呋喃的用量為兩個(gè)反應(yīng)物總質(zhì)量的5-6倍，加熱回流，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)情況，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻至室溫，過(guò)濾，濾液干燥后的產(chǎn)物1- (3，4 二甲氧基苯甲基)-2-硫代-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯，即化合物7，所述的I-(3，4 二甲氧基苯甲基)-2-羰基-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯與P2S5的投料摩爾比是I: I. 2-1. 3 ； 步驟(6):將鹽酸胍和甲醇鈉溶于干燥的甲醇中，無(wú)水甲醇的用量為鹽酸胍和甲醇鈉總質(zhì)量的5-6倍，室溫條件下攪拌反應(yīng)30min后，加入I- (3，4 二甲氧基苯甲基)-2-硫代-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯，再攪拌反應(yīng)lh，停止攪拌，蒸餾除去甲醇后加入水，水的用量為上述所用甲醇質(zhì)量的50-60%，煮沸30min，過(guò)濾后得到產(chǎn)物2-氨基-4-羰基_7_(3，4- 二甲氧基苯基)-5-乙烯基-6，7- 二氫-3H-吡咯并[2，3-d]嘧唆，即化合物8，所述的1_(3，4二甲氧基苯甲基)-2-硫代-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯與鹽酸胍、甲醇鈉的投料摩爾比是.1:5-5. 5:5。
全文摘要
一種培美曲塞二鈉中間體2-氨基-4-羰基-7-(3,4-二甲氧苯甲基)-5-乙烯基-6,7-二氫-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制法，它是將丙二酸單甲酯酰氯和氯化銨反應(yīng)制得甲氧羰基乙酰胺，將甲氧羰基乙酰胺和1-溴代-2-丁烯反應(yīng)制得N-丁-2-烯基甲氧羰基乙酰胺，將其與4-溴甲基-1,2-二甲氧基苯反應(yīng)制得N-丁-2-烯基-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)甲氧羰基乙酰胺，然后，在Mn(OAc)2和Cu(OAc)2存在下成環(huán)制得1-(3,4二甲氧基苯甲基)-2-羰基-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯，再與P2S5反應(yīng)得到1-(3,4二甲氧基苯甲基)-2-硫代-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯，最后，將其與鹽酸胍反應(yīng)制得2-氨基-4-羰基-7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-乙烯基-6,7-二氫-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。它可以很容易地制備培美曲塞二鈉。
文檔編號(hào)C07D487/04GK102911175SQ201210299670
公開(kāi)日2013年2月6日 申請(qǐng)日期2012年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月21日
發(fā)明者蔡恵明, 徐希明, 王啟龍, 曹霞, 余江南 申請(qǐng)人:南京亞?wèn)|啟天藥業(yè)有限公司