一種制備喹啉衍生物的方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，更確切地說，是涉及一種多發(fā)性硬化癥治療藥物的中間體喹啉衍生物的制備方法。通過對式II化合物在堿存在下進行處理，然后再用酸酸化得到式I化合物。本發(fā)明所用溶劑均為低毒性溶劑和水，反應(yīng)條件溫和，操作簡單可控，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說明】一種制備喹啉衍生物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，更確切地說，是涉及一種多發(fā)性硬化癥治療藥物的中間體喹啉衍生物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]多發(fā)性硬化癥(MS)是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)非外傷性疾病，病灶位于腦部和脊髓，是一種表現(xiàn)多樣的終身性疾病，可以影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的許多部位(多發(fā))，對腦或脊髓形成損傷或疤痕(硬化)。根據(jù)病損部位不同，病發(fā)時可引起人體多種功能障礙，出現(xiàn)視力障礙、眼球脹痛、肢體肌力減弱、行走不穩(wěn)、吞咽困難等癥狀。據(jù)統(tǒng)計，全世界約有250萬多發(fā)性硬化癥患者。相比西方國家，亞洲的多發(fā)性硬化的發(fā)病率比較低。據(jù)資料顯示，中國、日本、韓國等的發(fā)病率約在1/10萬1/10萬，且有逐年增加的趨勢。但據(jù)藥品資訊網(wǎng)的報道，全世界有2.5億人左右飽受MS的困擾，該病多發(fā)于青壯年，且女性多于男性。由于對本病的認識和檢測手段的增加，近年包括我國、日本以及歐美學(xué)者均發(fā)現(xiàn)，全世界范圍內(nèi)多發(fā)性硬化的發(fā)病率有所增加。在我國由于生活環(huán)境的惡化和人們工作壓力的增加，多發(fā)性硬化的發(fā)病率也呈上升趨勢。
[0003]雖然對MS發(fā)病機制的認識不斷深入，生物技術(shù)和核磁共振技術(shù)不斷發(fā)展，但是目前仍不能治愈MS，病人需要終生服用藥物，主要采用抗炎治療?，F(xiàn)在被批準用于MS的免疫調(diào)節(jié)藥全為注射劑，包括干擾素β-1a(皮下注射或肌內(nèi)注射)、干擾素β-1b和醋酸格拉替雷(皮下注射)、米托蒽醌和那他珠 單抗(靜脈注射)，存在給藥不便、病人耐受性差等不利因素。該類藥物存在著巨大的市場，常見的癥狀有肌肉震顫、麻痹，語言不利，記憶力下降、注意力不集中等，嚴重影響患者的生活品質(zhì)且復(fù)發(fā)頻率極高(更重要的是這一疾病影響著兒童患者)，遺憾的是目前還沒有找到治愈該疾病的方法，現(xiàn)有的療法僅僅只能降低疾病的復(fù)發(fā)。因此，口服有效的抗多發(fā)性硬化藥物具有廣闊的前景。
[0004]拉喹莫德是Teva公司研發(fā)的，只需每日口服一次的新的免疫調(diào)節(jié)劑。它用于活動性復(fù)發(fā)好轉(zhuǎn)型多發(fā)性硬化癥的治療。拉喹莫德與現(xiàn)有藥物相比具有明顯的優(yōu)勢，具有抗炎作用和神經(jīng)保護作用。
[0005]CN1298393、CN1659146公開了可用于治療多發(fā)性硬化癥的喹啉衍生物的合成方法，其中拉喹莫德是由關(guān)鍵中間體5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-甲酸酯與N-乙基苯胺反應(yīng)得到。
[0006]
【權(quán)利要求】
1.具有式I結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，其特征在于:所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉、甲醇鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項所述的式I結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，其特征在于:所述中間體II在堿存在下進行環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20~30°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，其特征在于:所述酸為鹽酸、乙酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的式I結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，其特征在于:所述中間體III用酸中和的反應(yīng)溫度為20~30°C。
【文檔編號】C07D215/56GK103626701SQ201210310884
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2012年8月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月28日
【發(fā)明者】黃淑云, 李興偉, 謝應(yīng) 申請人:天津藥物研究院