奈拉濱的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種奈拉濱的制備方法，包括：經(jīng)式（I）化合物制備得到式（II）化合物后，再制備得到奈拉濱。本發(fā)明的制備方法具有操作簡(jiǎn)便、中間體易于純化、收率高、成本低、反應(yīng)環(huán)境友好、適合工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)。
【專利說明】奈拉濱的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種核苷類化合物的制備方法，特別是涉及一種奈拉濱的制備方法?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]奈拉濱(Nelarabine,商品名:Arranon)是葛蘭素史克公司研發(fā),用于治療至少兩種治療方案無效或治療后復(fù)發(fā)的T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞性白血病(T-ALL)和T細(xì)胞淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤(T-LBL)的嘌呤類似物抗代謝藥。奈拉濱為脫氧鳥苷類似物9- β -阿糖鳥嘌呤(ara-G)的前藥，于2005年10月28日被FDA通過快速通道批準(zhǔn)其在美國(guó)上市。2005年6月被歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)用于治療T-ALL，及與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物合用治療HIV感染。
[0003]奈拉濱作為核苷類藥物，目前報(bào)道的制備方法主要有三種:
[0004]1、第一種方法
[0005]該方法是生物發(fā)酵方法制備，及化合物專利EP 0294114中提到的生物發(fā)酵法，該工藝以2-氨基-6-甲氧基嘌呤和尿嘧啶阿糖苷為原料，在嘌呤核苷磷酸化酶和尿苷磷酸化
酶的作用下得到產(chǎn)物，其制備路線如下:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種奈拉濱的制備方法，其特征在于，包括步驟: (a)、式(I)化合物在第一惰性溶劑中，經(jīng)親核試劑進(jìn)行親核取代反應(yīng)后，得到式(II)化合物；.
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)中:第一惰性溶劑包括:酮類、酯類、鹵代烴、芳香烴、醚中的一種或多種混合物；該第一惰性溶劑的用量為3~13mL:lg式(I)化合物；所述親核試劑為乙酰氧負(fù)離子，其中，乙酰氧負(fù)離子產(chǎn)生的方法包括:乙酸和第一堿反應(yīng)所形成的乙酰氧負(fù)離子，或乙酸鹽所形成的乙酰氧負(fù)離子；所述親核取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為O~120°C，反應(yīng)時(shí)間為I~48h ; 步驟(b)、(c)中，第二惰性溶劑包括:甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇，乙二醇、丙酮、水中的一種或任意多種混合物；第二惰性溶劑的用量為3~13mL:1g式(II)化合物，或3~13mL:lg 式(III)化合物； 步驟(b)中，反應(yīng)溫度為O~120°C,反應(yīng)時(shí)間為I~48h ;步驟(b)中的第二堿包括:甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氨氣、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等中的一種或多種混合物；第二堿與式(II)化合物的摩爾用量比為I~20:1 ; 步驟(c)中，反應(yīng)溫度為O~120°C，反應(yīng)時(shí)間為I~48h ;步驟(c)中的脫保護(hù)試劑包括:含氟化合物；其中，含氟化合物包括:氟化銨、四丁基氟化銨中的一種或其混合物；所述脫保護(hù)試劑與式(III)化合物的摩爾用量比為2.0~10.0:1。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于:所述步驟(a)中，第一惰性溶劑為丙酮、甲基異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲酸乙酯、甲酸異丙酯、二氯甲烷、甲苯、氯苯、二甲苯、N, N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二氧六環(huán)、四氫呋喃中的一種或任意多種混合物；該第一惰性溶劑的用量為式(I)化合物的5倍體積；步驟(a)中的第一堿包括:三乙胺、4-二甲胺基吡啶、N，N-二異丙基乙胺或1，8-二氮雙環(huán)[5，4，O] 十一烯-7 ;其中，乙酸和第一堿與式(I)化合物的摩爾比為2~6:3~9:1 ;步驟(a)中的乙酸鹽包括:乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鋰或四丁基乙酸銨中的一種或多種混合物，其中，乙酸鹽與式(I)化合物的摩爾比為2~9:1 ;步驟Ca)中的親核取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為50°C~60°C，反應(yīng)時(shí)間為20~28h ； 步驟(b)、(c)中，第二惰性溶劑的用量為式(II)化合物的5倍體積，或式(III)化合物的5倍體積；所述第二惰性溶劑為甲醇； 步驟(b)中，反應(yīng)溫度20°C~30°C，反應(yīng)時(shí)間為12~18h ;步驟(b)中的第二堿為氨氣的甲醇溶液或氨氣的乙醇溶液；該第二堿與式(II)化合物的摩爾用量比為4~8:1 ; 步驟(c)中，反應(yīng)溫度為20°C~30°C，反應(yīng)時(shí)間為20~28h ;步驟(c)中的含氟化合物為氟化銨；步驟(c)中的脫保護(hù)試劑與式(III)化合物的摩爾用量比為2.2:1。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于:所述步驟(a沖，第一惰性溶劑為乙酸乙酯；第一堿為三乙胺；乙酸和第一堿與式(I)化合物的摩爾比為4:6:1 ;乙酸鹽與式(I)化合物的摩爾比為4:1。
5.一種奈拉濱的制備方法，其特征在于，包括步驟: (1)、按照如權(quán)利要求1所述的步驟(a)進(jìn)行，得到式(II)化合物；
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于:所述步驟(2)中，反應(yīng)溫度為O~120°C，反應(yīng)時(shí)間為I~48h ;步驟(2)中的脫保護(hù)試劑與式(II)化合物的摩爾用量比為2.0~10.0:1 ； 步驟(2)、(3)中，第二惰性溶劑的用量為3~13mL:lg式(II)化合物，或3~13mL:1g式(III’)化合物； 步驟(3)中，反應(yīng)溫度為O~120°C，反應(yīng)時(shí)間為I~48h ;步驟(3)中的第二堿與式(III’)化合物的摩爾用量比為I~20:1。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于:所述步驟(2)中，反應(yīng)溫度為20°C~30°C，反應(yīng)時(shí)間為20~28h ;步驟(2)中的脫保護(hù)試劑為四丁基氟化銨，脫保護(hù)試劑與式(II)化合物的摩爾用量比為2.2:1 ;步驟(2 )、( 3 )中，第二惰性溶劑的用量為式(I I)化合物的5倍體積，或式(I 11’)化合物的5倍體積； 步驟(3)中，反應(yīng)溫度為20°C~30°C，反應(yīng)時(shí)間為12~18h ;步驟(3)中的第二堿與式(III’)化合物的摩爾用量比為4~8:1。
8.—種奈拉濱的制備方法，其特征在于，包括步驟: 1)、按照如權(quán)利要求1所述的步驟(a)進(jìn)行，得到式(II)化合物；
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于:所述步驟2)中，反應(yīng)溫度為O~120°C，反應(yīng)時(shí)間為I~48h ; 所述脫保護(hù)試劑與式(II)化合物的摩爾用量比為2.0~10.0:1 ; 所述第二堿與式(II)化合物的摩爾用量比為I~20:1。
10.一種應(yīng)用于如權(quán)利要求1、5或8所述的奈拉濱的制備方法中的中間體化合物，其特征在于，選自以下的式(II)、式(III)或式(III’)化合物:
【文檔編號(hào)】C07H1/00GK103665076SQ201210316300
【公開日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2012年8月30日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月30日
【發(fā)明者】陶海波, 威帆, 江輝, 陳義朗 申請(qǐng)人:上海陽帆醫(yī)藥科技有限公司