專利名稱：秋水仙堿衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗腫瘤活性的藥物領(lǐng)域，具體涉及一種秋水仙堿衍生物。
背景技術(shù)：
秋水仙堿是一種天然生物堿，也可以人工合成。臨床上常用于治療急性痛風(acute gout),家族性地中海熱(familial Mediterranean fever),硬皮病(seleroderma),白塞病(Behcet' s disease),肝硬化(cirrhosi)等等,它的有效劑量為O. 015mg/kg,毒性劑量約O. lmg/kg,致死劑量為O. 8mg/kg,毒副作用大,治療指數(shù)低。秋水仙堿主要作用于微管蛋白，它能與微管蛋白結(jié)合使微管蛋白去穩(wěn)定，顯示出極強的體外抗腫瘤活性且抗瘤譜廣，但由于其高毒性，不能在癌癥的臨床治療中得到應用。為了獲得高活性低毒性的秋水仙堿衍生物，科學家們進行了大量的研究，通過對秋水仙堿 衍生物結(jié)構(gòu)和活性研究表明(I)秋水仙堿的A環(huán)是它與微管蛋白親和結(jié)合的最主要的藥效團，結(jié)構(gòu)相對保守；(2)B環(huán)與微管蛋白有一定的親和作用但作用不強，B環(huán)C-7側(cè)鏈的改造主要用于調(diào)節(jié)秋水仙堿衍生物的藥動學特征。將B環(huán)C-7側(cè)鏈乙酰氨基中的甲基變換成其它取代基，通常改變了藥物的溶解性、藥物吸收、體內(nèi)分布、代謝和毒性等等，而不會削弱它的抗腫瘤活性，是秋水仙堿衍生物結(jié)構(gòu)修飾最主要的手段，已有大量的文獻及專利報道。例如用三氟甲基替代甲基，不僅提高了抗癌活性，其毒副作用也有所下降；將甲基變換成其它取代烴基、芳基、雜環(huán)基、取代氨基、取代氧基(藥學學報2002，10,821 827 ；W09902166A1 ；W00204434A1)、糖基(CN91112823. 9 ；W02008067039)、甚至用大體積的漿果赤霉素的弓I入(CN01806443. 4)都是有效的，因此對B環(huán)C-7側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)修飾常常被研究者直接借鑒(如W00204434A1)；(3) C環(huán)與微管蛋白也有一定的親和作用，但相對A環(huán)與微管蛋白的親和作用要弱得多，因此對C環(huán)的改造，將其七元環(huán)轉(zhuǎn)變成苯環(huán)往往能得到體外抗腫瘤活性高的秋水仙堿衍生物，例如C環(huán)為苯甲酸酯(別秋水仙素)、酚(藥物ZD6126phenol)及其衍生物(W02005061436A1 ；W02006067412A1)或是苯胺衍生物(Med. Chem. Res. 1991，1，142 150 ；W00040529A1)。
權(quán)利要求
1.一種秋水仙堿衍生物，其特征在于，所述秋水仙堿衍生物結(jié)構(gòu)式如(I)所示，
2.如權(quán)利要求I所述的秋水仙堿衍生物，其特征在于，R1與R2形成共價鍵，所述秋水仙堿衍生物結(jié)構(gòu)式如(II)所示
3.如權(quán)利要求I所述的秋水仙堿衍生物，其特征在于，R1和R2與各自相連的氮原子和碳原子形成3 7元雜環(huán)，所述秋水仙堿衍生物結(jié)構(gòu)式如(III)所示
4.如權(quán)利要求I所述的秋水仙堿衍生物，其特征在于，R3和R4形成共價鍵，所述秋水仙堿衍生物結(jié)構(gòu)式如(IV)所示
5.如權(quán)利要求I所述的秋水仙堿衍生物，其特征在于，R2和R5與各自相連的碳原子共同形成任選取代的5 7元脂環(huán)、任選取代的芳環(huán)、任選取代的5 7元雜環(huán)，所述秋水仙堿衍生物結(jié)構(gòu)式如(V)所示
6.如權(quán)利要求I所述的秋水仙堿衍生物，其特征在于，R6和R7可以組成一個共價鍵，所述秋水仙堿衍生物結(jié)構(gòu)式如(VI)所示
7.如權(quán)利要求I所述的秋水仙堿衍生物，其特征在于，R4和R5共同形成任選取代的烴亞基、氧原子、硫原子或亞氨基，所述秋水仙堿衍生物結(jié)構(gòu)式如(VII)所示，
8.如權(quán)利要求I所述的秋水仙堿衍生物，其特征在于，R4、R5、R6*同形成三鍵取代基，所述秋水仙堿衍生物結(jié)構(gòu)式如(VIII)所示
9.如權(quán)利要求I所述的秋水仙堿衍生物，其特征在于，&、1 5、1 6可以與共同相連的碳原子一起構(gòu)成任選取代的5 7元脂環(huán)、任選取代的芳環(huán)、任選取代的5 7元雜環(huán)，所述秋水仙堿衍生物結(jié)構(gòu)式如(IX)所示，其中Cy為任選取代的5 7元脂環(huán)、任選取代的芳環(huán)、以碳與母體相連的任選取代的5 7元雜環(huán)
全文摘要
本發(fā)明公開了一種秋水仙堿衍生物，其結(jié)構(gòu)式如(I)所示，其中例如R為氫、任選取代的烴基、任選取代的雜環(huán)基；R1為H、任選取代的烴基、任選取代的雜環(huán)基、?；?、磺酰基、取代的甲?；籖2和R3分別獨立為H、任選取代的烴基、任選取代的雜環(huán)基、?；⑷〈募柞；Ⅳ然?、磺?；?；R4和R5分別獨立為H、任選取代的烴基、任選取代的雜環(huán)基、取代氧基、?；?；R6為氫、任選取代的C1～C6脂肪烴基、取代氧基；R7為氫，任選取代的C1～C6脂肪烴基、取代氧基、酰基、取代的甲?；?；R6R7是共價鍵。本發(fā)明公開的秋水仙堿衍生物，具有良好的抗腫瘤活性以及較高的細胞選擇性，預期可以成為一種毒副作用小的細胞特異性的藥物。
文檔編號C07C251/36GK102898330SQ20121031883
公開日2013年1月30日 申請日期2012年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月3日
發(fā)明者鐘建華, 沈莉萍, 王彥廣 申請人:浙江大學