一種制備2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種合成和純化2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴的新方法，該方法以鄰苯二酚而起始原料，用酸堿反萃法取代以往的減壓蒸餾的后處理方式，得到高純度的鄰乙氧基苯酚，然后鄰乙氧基苯酚與1，2-二溴乙烷反應(yīng)，得到2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴粗品，用乙醇重結(jié)晶的后處理方法取代以往的減壓蒸餾后處理方法，得到高純度的2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴，可作為制備鹽酸坦索羅辛的中間體。該方法避免了以往采用減壓蒸餾的后處理過程，提高了中間體的純度，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。使用該方法得到的2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴純度和收率都有所提高，更適合工業(yè)化生產(chǎn)，純度達(dá)到98％以上，總收率在70％以上。
【專利說明】一種制備2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴的方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥及化工領(lǐng)域，涉及到一種中間體2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴的制備及純化工藝，特別涉及利用酸堿反萃法和重結(jié)晶法純化該中間體的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴作為一種中間體，可以用于制備治療良性前列腺增生疾病藥物鹽酸坦索羅辛的制備。鹽酸坦索羅辛由日本山之內(nèi)制藥研發(fā)成功，1992年7月獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名Harnal (哈樂)。此后與勃林格殷格翰、雅培公司共同銷售鹽酸坦索羅辛，于1997年獲FDA批準(zhǔn)，商品名Flomax。該藥療效確切，安全性高，是治療良性前列腺增生的一線藥物。
[0003]2-(2-乙氧基苯氧基)乙基鹵代物是鹽酸坦索羅辛的關(guān)鍵中間體，通過查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)有如下常用的幾種制備方法:
[0004](I)鄰乙氧基苯酚的制備
[0005](a)在氫氧化鈉堿液中以PEG-400作相轉(zhuǎn)移催化劑，鄰苯二酚與溴乙烷反應(yīng)合成鄰乙氧基苯酚，其中環(huán)己烷作為反應(yīng)溶劑
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴的制備方法，其特征在于包括如下步驟: (1)鄰苯二酚與硫酸二乙酯在堿性催化劑及相轉(zhuǎn)移催化劑的催化下反應(yīng)得到鄰乙氧基苯酚粗品:
2.一種如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)及(3)中，所述反應(yīng)溶劑為水或甲苯，優(yōu)選為水，堿性催化劑均為氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液，優(yōu)選為氫氧化鈉水溶液，相轉(zhuǎn)移催化劑均為四丁基溴化銨。
3.—種如權(quán)利要 求1或2所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述反應(yīng)溶劑為水，反應(yīng)溫度為60-80°C，優(yōu)選為75-80°C，堿性催化劑氫氧化鈉水溶液濃度為10%~30%,優(yōu)選為20%，鄰苯二酚與硫酸二乙酯的摩爾比為1:1~1: 2，優(yōu)選為1: 1.2~1: 1.4，鄰苯二酚與氫氧化鈉的摩爾比為1:1~1.5，優(yōu)選為1:1~1: 1.1 ;鄰苯二酚與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1: 0.01~1: 0.2，優(yōu)選為1: 0.05~1: 0.1。
4.一種如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中所采取的取液為甲苯、乙醚、二氯甲烷、環(huán)己烷等有機(jī)溶劑，優(yōu)選甲苯，酸堿中和試劑分別為濃鹽酸與5%的氫氧化鈉水溶液。
5.一種如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于步驟(3)中所述反應(yīng)溶劑為水，反應(yīng)溫度為75°C左右，堿性催化劑氫氧化鈉水溶液濃度為5% -25%，優(yōu)選為10% ;鄰乙氧基苯酚與1，2_ 二溴乙烷的摩爾比為1: 3~1: 10，優(yōu)選為1: 3 ;鄰乙氧基苯酚與氫氧化鈉的摩爾比為1: 2~1: 4，優(yōu)選為1: 2.5~1: 3，鄰乙氧基苯酚與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1: 0.01~1: 0.2，優(yōu)選為1: 0.05~1: 0.1。
6.一種如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(4)中重結(jié)晶溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇等醇類有機(jī)溶劑。
7.—種如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于重結(jié)晶溶劑優(yōu)選為乙醇。
【文檔編號】C07C41/16GK103664538SQ201210319090
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月3日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月3日
【發(fā)明者】張淑蘭, 王毅飛, 辛丕明, 宗利斌 申請人:中國醫(yī)藥研究開發(fā)中心有限公司