專(zhuān)利名稱(chēng)：一種伊馬替尼的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)合成領(lǐng)域,具體來(lái)說(shuō)涉及一種伊馬替尼(Imatinib)的制備方法。
背景技術(shù)：
甲磺酸伊馬替尼(Imatinib Mesilate)是瑞士諾華(Norvatis)公司經(jīng)過(guò)7年時(shí)間研究成功的一個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑(即原STI571)，是全球第一個(gè)獲得批準(zhǔn)的腫瘤發(fā)生相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑，用于治療α-干擾素(interfer on-alfa)治療失敗胚細(xì)胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。甲磺酸伊馬替尼已經(jīng)在美國(guó)、歐洲和日本等國(guó)獲得孤稀藥物地位，并與2001年5月10日獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)。
伊馬替尼(Imatinib)的化學(xué)名為4_ (4_甲基哌嗪基_1_甲基)-N-{4-甲基-3-4-(3_吡啶基)嘧啶基-2-氨基}苯甲酰胺，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種伊馬替尼的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 (1)反應(yīng)瓶中加入3-甲基-4-溴苯胺和二氯甲烷，攪拌溶解，加入4-N,N- 二甲基氨基吡唆，冷卻至3-5°C，滴加溶有4-氯甲基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完畢，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5-8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液傾入到冰水中，攪拌10-30分鐘，分層，水層再用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷層，依次用IN鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗，最后有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥；過(guò)濾，濾液濃縮至干，粗品即化合物II可直接用于下步反應(yīng)； (2)反應(yīng)瓶中加入化合物II、N-甲基哌嗪、無(wú)水碳酸鉀、二氯甲烷和DMF，升溫60—80°C反應(yīng)6—10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液傾入到水中，攪拌15—30分鐘，水層再用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷層，再用水洗，最后有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥；過(guò)濾，濾液濃縮至干，殘余物用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，得到淡黃色結(jié)晶性粉末，即化合物III ； (3)反應(yīng)瓶中加入3-乙酰吡啶和N，N-二甲基甲酰胺二縮甲醇在100°C反應(yīng)至無(wú)甲醇蒸出，將反應(yīng)液減壓濃縮后加入甲苯-石油醚混合溶劑，冷凍1-3小時(shí)后，過(guò)濾，濾餅用石油醚洗滌，干燥，得黃色固體，即化合物IV ； (4)反應(yīng)瓶中加入乙醇鈉的乙醇溶液，加入鹽酸胍，攪拌1—2小時(shí)，然后加入溶有化合物IV的乙醇溶液，回流反應(yīng)6-10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，再冷凍過(guò)夜；過(guò)濾，濾餅用冷的乙醇和水依次洗滌，干燥；粗品再用乙醇重結(jié)晶，得到淺黃色的針狀結(jié)晶，即化合物V； (5)反應(yīng)瓶中加入化合物V、化合物III、碳酸銫、碘化亞銅、8-羥基喹啉和DMF，升溫100°C反應(yīng)過(guò)夜，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，反應(yīng)液傾入到冰水中，攪拌20—40分鐘，過(guò)濾，濾餅用水洗滌，干燥；粗品用甲醇重結(jié)晶，得到淺黃色粉末，即化合物I，即為伊馬替尼。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種伊馬替尼的制備方法，其特征在于，其中所述的3-甲基-4-溴苯胺與4-氯甲基苯甲酰氯的摩爾比I. 00:1. 20-1.00:1.80 ;3_甲基_4_溴苯胺與4-N, N-二甲基氨基吡啶的摩爾比為I. 00:2. 00-1. 00:5. 00。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種伊馬替尼的制備方法，其特征在于，化合物II與N-甲基哌嗪的摩爾比為I. 00:1. 50-1. 00 :2. 50 ;二氯甲烷和DMF的體積比為I. 00:1. 00。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種伊馬替尼的制備方法，其特征在于，化合物II與無(wú)水碳酸鉀的摩爾比為I. 00:1. 50-1. 00:3. 00 ;3_乙酰吡啶與N，N-二甲基甲酰胺二縮甲醇的摩爾比為I. 00:1. 10-1. 00:1. 50 ;乙醇鈉與鹽酸胍的摩爾比為I. 00:1. 00 ;鹽酸胍與化合物IV的摩爾比為 I. 10:1. 00-1. 00:1. 00。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種伊馬替尼的制備方法，其特征在于，化合物V與化合物III的摩爾比為I. 00:1. 00-1. 00:1. 10 ;化合物V與碘化亞銅的摩爾比為I.00:0. 30-1. 00:0. 10 ;化合物V與碳酸銫的摩爾比為I. 00:1. 00-1. 00:1. 20 ;化合物V與8-羥基喹啉的摩爾比為I. 00:0. 30-1. 00:0. 10。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種伊馬替尼的制備方法，通過(guò)中間體的轉(zhuǎn)換最后生成所需成分伊馬替尼。本發(fā)明公開(kāi)了合成步驟少、采用的原料便宜易得、對(duì)于環(huán)境污染較小、收率高、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D401/04GK102827144SQ201210323590
公開(kāi)日2012年12月19日 申請(qǐng)日期2012年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月5日
發(fā)明者林開(kāi)朝, 李興民, 黃艷 申請(qǐng)人:湖南歐亞生物有限公司