專(zhuān)利名稱(chēng)：制備(+)-(s)-氯吡格雷硫酸氫鹽純晶型i的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種重大心腦血管藥物的生產(chǎn)制備。具體講，是一種制備(+)-(s)-氯吡格雷硫酸氫鹽純晶型I (下文簡(jiǎn)稱(chēng)晶型I)的結(jié)晶工藝。
背景技術(shù)：
(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽是一種預(yù)防和治療因血小板高聚集狀態(tài)引起的心、腦和其它動(dòng)脈循環(huán)障礙疾病的藥物。該藥物分子的化學(xué)命名為(+)-(S)-2-(2-氯苯基)-2_(6，7-二氫噻吩并[3，2_c]吡啶-5-基)乙酸甲酯硫酸氫鹽，其結(jié)構(gòu)如下所示
MeOOC^ Ji Γ、
HSO4此藥物療效好，需求量大；隨著其藥物分子和晶型I專(zhuān)利保護(hù)的到期，仿制藥企業(yè)需要能夠高重復(fù)性地制備氯吡格雷硫酸氫鹽的純晶型I。晶型I是一種氯吡格雷硫酸氫鹽的純化合物(即，無(wú)水、無(wú)溶劑、無(wú)其它分子)晶體。熱力學(xué)上，晶型I不如氯吡格雷硫酸氫鹽的另一種純化合物晶體晶型II (下文簡(jiǎn)稱(chēng)晶型II)穩(wěn)定。因而，制備工藝過(guò)程中很容易產(chǎn)生晶型II。無(wú)論是考慮到產(chǎn)品質(zhì)量屬性的一致性和純度，還是要規(guī)避原研藥企業(yè)對(duì)晶型II的專(zhuān)利保護(hù)，可以高重復(fù)性地生產(chǎn)純晶型I的結(jié)晶工藝仍然是一個(gè)技術(shù)瓶頸。八十年代末，首先由美國(guó)專(zhuān)利號(hào)US4847265公開(kāi)了法國(guó)賽諾非制藥公司(Sanofi)制備晶型I的方法。進(jìn)而，由國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)W099/65915公開(kāi)了 Sanofi用于制備晶型I和晶型II的方法。到目前已有數(shù)十個(gè)與制備晶型I相關(guān)的專(zhuān)利(或?qū)＠暾?qǐng))被公開(kāi)。在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)W02010/046852中，詳細(xì)介紹了晶型I結(jié)晶工藝的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)。眾多專(zhuān)利(或?qū)＠暾?qǐng))無(wú)不涉及不同的溶劑在結(jié)晶中的使用，但是還很難知道哪種溶劑及其結(jié)晶方法更有利于保證高重復(fù)性地制備純晶型I。在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)W02010/046852中，報(bào)道了當(dāng)使用甲基異丁基酮(MIBK)制備晶型I時(shí)，殘余MIBK降低晶型I的相對(duì)穩(wěn)定性。其它專(zhuān)利文獻(xiàn)的報(bào)道中，沒(méi)有介紹這樣詳細(xì)的結(jié)果與發(fā)現(xiàn)，且很多都還是只能獲得晶型I含量高的產(chǎn)品(即產(chǎn)品中含有少量的晶型II)。如果原料藥產(chǎn)品中含有熱力學(xué)上更穩(wěn)定的晶型II，不僅原料藥在結(jié)晶工藝的后續(xù)處理(如過(guò)濾、干燥、保存等)過(guò)程中很容易向晶型II轉(zhuǎn)變，而且在制劑過(guò)程中這種轉(zhuǎn)變可能更難控制。因此，研究制備(+)_ (S)-氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I的結(jié)晶工藝仍然是當(dāng)前急需解決的難題。作為可靠并適合以放大規(guī)模生產(chǎn)晶型I的結(jié)晶工藝，首先應(yīng)該能夠確保產(chǎn)品中不含晶型II?，F(xiàn)有技術(shù)中，用于分辨(+)_(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I和晶型II的方法有如下三種(I) X射線(xiàn)粉末衍射法(XRPD )；(2)傅立葉變換紅外吸收光譜法(FTIR);和(3 )差示掃描量熱法(DSC)。潘仙華等(I型氯吡格雷硫酸氫鹽的合成及晶型轉(zhuǎn)換，精細(xì)化工，2006，第23卷，第12期，1221-1226)對(duì)使用這三種方法研究氯吡格雷硫酸氫鹽晶型進(jìn)行了詳細(xì)描述。在(+)-⑶-氯吡格雷硫酸氫鹽晶體晶型I和晶型II的XRro譜圖中，作為最典型的特征，當(dāng)2Θ角位于12° -13.5°之間時(shí)，晶型II有三個(gè)明顯的吸收峰(如圖I所示)，與之不同，晶型I在該區(qū)域沒(méi)有任何吸收(如圖2-圖14所示)。因此，通過(guò)XRH)譜圖可以簡(jiǎn)便、清楚、可靠地判斷產(chǎn)品中是否含有晶型II。在FTIR圖譜中，(+)_(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I與晶型II最明顯的差別反映在480-590(3!^1區(qū)間的特征指紋紅外吸收峰。由于紅外吸收峰的重疊，如不使用化學(xué)計(jì)量學(xué)方法對(duì)譜圖進(jìn)行合理的計(jì)量分析，往往不易判斷產(chǎn)品中是否含有少量的晶型II。用DSC可以測(cè)量到⑴-⑶-氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I與晶型II的熔點(diǎn)差異，即，晶型I只有一個(gè)位于180°c左右或以上的初熔點(diǎn)，而晶型II的熔點(diǎn)在175-177°c左右?？?慮在升溫掃描過(guò)程中，比如受到殘余溶劑的影響等，部分晶型I可能向晶型II轉(zhuǎn)變，DSC往往只用來(lái)進(jìn)行晶型的初步鑒定。因此，本說(shuō)明書(shū)中，對(duì)制備的(+)-(s)-氯吡格雷硫酸氫鹽晶型產(chǎn)品，給出的是XRro譜圖的表征結(jié)果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種制備(+)_(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽純晶型I的方法。本文中，術(shù)語(yǔ)“純晶型I”是指(+)_(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽產(chǎn)品的XRPD圖譜中，當(dāng)
2Θ值位于12° -13.5°范圍內(nèi)時(shí)，不存在吸收峰(參見(jiàn)圖2至圖14)。本發(fā)明所述的制備(+)_(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽純晶型I的方法，包括如下步驟( I)制備氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液；(2)制備硫酸的有機(jī)溶液；(3)將所述氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液與所述硫酸的有機(jī)溶液平行加入結(jié)晶器中，以氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I作為晶種，恒溫熟化，獲得固液漿；以及(4)所述固液漿經(jīng)過(guò)濾、洗滌、干燥后，得到(+)_(S)_氯吡格雷硫酸氫鹽純晶型I粉末。


圖I :將晶型I在液固漿中長(zhǎng)時(shí)間室溫?cái)嚢杷@得的晶型II的XRPD圖譜。圖2-圖14 :通過(guò)實(shí)施例I-實(shí)施例13獲得的晶型I產(chǎn)品的XRPD圖譜。
具體實(shí)施例方式下面，對(duì)本發(fā)明所述方法進(jìn)行更詳細(xì)地描述。( I)制備氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液可以從不同酸形成的氯吡格雷鹽通過(guò)堿性破鹽、萃取、洗滌、溶劑切換而獲得。所述氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液中使用的有機(jī)溶劑為那些易溶解氯吡格雷游離堿而不易溶解氯吡格雷硫酸氫鹽的有機(jī)溶劑。所述有機(jī)溶劑優(yōu)選是醚、酮或上述兩者的任意組合。其中，所述醚例如為甲基叔丁基醚、苯甲醚、四氫呋喃和/或2-甲基四氫呋喃，但不限于此；所述酮例如為甲基異丁基酮，但不限于此。特別優(yōu)選使用苯甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基異丁基酮或者它們之間的任意組合。作為優(yōu)選的實(shí)施方式，氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液可以按如下方法制備在反應(yīng)釜中，加入氯吡格雷的鹽(如樟腦磺酸鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽等，但不限于此)和與水不混溶的低沸點(diǎn)溶劑(如二氯甲烷、C1-C3的酸與C1-C3的醇生成的酯，但不限于此)，攪拌，常溫(通常為15-30°c)下，緩慢滴加堿性水溶液(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等的水溶液，但不限于此)，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌；靜置，測(cè)量水相的PH值，如果pH值小于7. 5，則通過(guò)滴加上述堿性水溶液，使其PH值大于7. 5 ;分出有機(jī)相；水相用與水不混溶的低沸點(diǎn)溶劑(如二氯甲烷、C1-C3的酸與C1-C3的醇生成的酯，但不限于此)萃??；合并萃取后的有機(jī)相；用水洗滌所述有機(jī)相；再將所獲有機(jī)相的溶劑切換為那些易溶解氯吡格雷游離堿而不易溶解氯吡格雷硫酸氫鹽的有機(jī)溶劑；所述有機(jī)溶劑優(yōu)選是醚，例如甲基叔丁基醚、苯甲醚、四氫呋喃；2-甲基四氫呋喃；或酮，例如甲基異丁基酮等；或者醚和酮二者之間的任意組合；特別優(yōu)選使用苯甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基異丁基酮或者它們之間的任意組合；由 此獲得氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液。每升所制備的氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液中，含有20_250g氯吡格雷游離堿，優(yōu)選含有50-200g氯吡格雷游離堿。(2)配制硫酸的有機(jī)溶液本文中，硫酸的有機(jī)溶液可以是98wt%的濃硫酸和與其相匹配的有機(jī)溶劑在任意比例下的混合。其中，所述相匹配的有機(jī)溶劑可以是C1-C3的酸與C1-C3的醇生成的酯、五元環(huán)醚、甲基異丁基酮、C1-C4醇等，或者這些溶劑之間的任意組合；進(jìn)一步地，所述相匹配的有機(jī)溶劑優(yōu)選甲基異丁基酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或者它們之間的任意組合。每升所制備的硫酸的有機(jī)溶液中優(yōu)選含有20_250g硫酸，更優(yōu)選含有50_150g硫酸。( 3 )制備晶型I的固液漿將所述氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液與所述硫酸的有機(jī)溶液平行加入結(jié)晶器(優(yōu)選地，所述結(jié)晶器預(yù)先充滿(mǎn)非活性氣體，例如惰性氣體、氮?dú)獾?中，以氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I作為晶種，恒溫熟化，獲得固液漿。所述平行加入是指將所述氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液與所述硫酸的有機(jī)溶液按預(yù)定酸堿摩爾比同時(shí)加入結(jié)晶器中。加料可以采用泵入等常規(guī)的加料方式。所述氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液與所述硫酸的有機(jī)溶液平行加入結(jié)晶器的過(guò)程中，優(yōu)選對(duì)結(jié)晶器內(nèi)的物料溫度和加料時(shí)間進(jìn)行控制；并且，在加料結(jié)束后，優(yōu)選對(duì)結(jié)晶器內(nèi)的物料溫度和恒溫熟化的時(shí)間進(jìn)行控制。加料時(shí)間的總和控制在3小時(shí)至16小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)至8小時(shí)。加料過(guò)程中將結(jié)晶器內(nèi)的物料溫度控制在-20V至40°C，優(yōu)選為-15°C至15°C，進(jìn)一步優(yōu)選為(TC至15°C。在加料結(jié)束后，將結(jié)晶器內(nèi)的物料溫度升溫到30°C至45°C;然后，恒溫熟化O. 5小時(shí)至8小時(shí)；接著降溫至5°C至20°C，恒溫保持O. 5小時(shí)至9小時(shí)。對(duì)升溫或降溫的速度沒(méi)有限制，優(yōu)選為O. 3-2 0C /min。制備氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I過(guò)程中需要加入氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I晶種。
加入氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I作為晶種時(shí)，對(duì)氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I的加入量沒(méi)有限制，只要能起到誘導(dǎo)晶型I的結(jié)晶(二次成核與增長(zhǎng))的作用就可以。例如，可以添加氯吡格雷硫酸氫鹽重量的2%至12%的氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I作為晶種。加入氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I作為晶種的相對(duì)時(shí)間點(diǎn)可以在結(jié)晶過(guò)程的最開(kāi)始，也可以在結(jié)晶過(guò)程中的某一階段；可以一次加入，也可以分次加入。如，可首先向結(jié)晶器內(nèi)加入適當(dāng)量的氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I懸浮液；或加入一定量的氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液與硫酸的有機(jī)溶液后，再加氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I晶種；或?qū)⑷咳芤禾罴油戤吅?，初加或補(bǔ)加氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I晶種；甚至可以在加完物料并恒溫后，初加或補(bǔ)加氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I晶種。在該步驟中，可以按照如下方式制備固液漿在結(jié)晶器中，平行添加一部分氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液和一部分硫酸的有機(jī)溶 液；然后，添加或不添加氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I作為晶種；將體系降溫到-10°C至20°C ；在該溫度下恒溫?cái)嚢鐿. 25小時(shí)至I小時(shí)；接著，平行添加剩余的氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液和硫酸的有機(jī)溶液；加氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I作為晶種；升溫到15°C至45°C ;在該溫度下恒溫2小時(shí)至18小時(shí)；降溫至5°C至20°C，并恒溫3小時(shí)至10小時(shí)，得到固液漿；優(yōu)選地，按照如下方式制備固液漿在結(jié)晶器中，先加入氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液使用的溶劑和硫酸的有機(jī)溶液使用的溶劑；同時(shí)添加、隨后添加、或者不添加氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I作為晶種；將體系降溫到_5°C至20°C，恒溫?cái)嚢鐿. 25小時(shí)至I. 5小時(shí)；然后，平行添加氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液和硫Ife的有機(jī)溶液，在I小時(shí)至18小時(shí)內(nèi)加完；加氣批格雷硫Ife氣鹽晶型作為晶種I ;將體系升溫到20°c至45°C，在該溫度下恒溫O. 5小時(shí)至20小時(shí)，然后降溫到5°C至20°C，并恒溫?cái)嚢鐿. 5小時(shí)至24小時(shí)，得到固液漿。更優(yōu)選地，按照如下方式制備固液漿在結(jié)晶器中，先加入氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液使用的溶劑和硫酸的有機(jī)溶液使用的溶劑；同時(shí)添加、隨后添加、或者不添加氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I作為晶種；將體系降溫到(TC至15°C，恒溫?cái)嚢鐿. 25小時(shí)至I. 5小時(shí)；然后，平行填加氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液和硫酸的有機(jī)溶液，3小時(shí)至16小時(shí)內(nèi)加完；加氣批格雷硫Ife氣鹽晶型I作為晶種；將體系升溫到30°C至45°C ;在該溫度恒溫O. 5小時(shí)至8小時(shí)；降溫到5°C至20°C，并恒溫?cái)嚢鐿. 5小時(shí)至9小時(shí)，得到固液漿。(4)由所述固液漿得到(+)_(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I粉末將通過(guò)上述操作獲得的固液漿進(jìn)行過(guò)濾、洗滌、干燥，得到目標(biāo)晶型I粉末。所述的過(guò)濾方法可以使用任意(包括常用)的過(guò)濾方法。過(guò)濾溫度為5°C至40°C，優(yōu)選15°C至30°C ;干燥溫度為10°C至70°C，優(yōu)選20°C至55°C。洗滌溶劑可為對(duì)晶型I溶解度小并與母液互溶的任意低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑，例如乙酸乙酯。下面，對(duì)本發(fā)明所述的制備(+)_ (S)-氯吡格雷硫酸氫鹽純晶型I的方法的優(yōu)選實(shí)施方式進(jìn)行描述在充滿(mǎn)惰性氣體的結(jié)晶器中，先加入氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液使用的溶劑和硫酸的有機(jī)溶液使用的溶劑；添加或不添加氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I作為晶種；將體系降溫至IJ (TC至15°C，并攪拌O. 25小時(shí)至I. 5小時(shí)；然后，用泵平行填加氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液和硫酸的有機(jī)溶液，3小時(shí)至16小時(shí)內(nèi)加完；加入氣批格雷硫Ife氣鹽晶型I作為晶種；將體系升溫到30°C至45°C;在該溫度恒溫O. 5小時(shí)至8小時(shí)；降溫到5°C至20°C，并恒溫?cái)嚢鐿. 5小時(shí)至9小時(shí)，獲得所述固液漿。將所得固液漿過(guò)濾，洗滌濾餅，真空干燥，獲得氯吡格雷硫Ife鹽晶型I廣品。氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液和硫酸的有機(jī)溶液的平行添加可進(jìn)行一次，也可進(jìn)行兩次或者多次。實(shí)施例 下面通過(guò)具體的實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，這些實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的簡(jiǎn)單修改都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。如下實(shí)施例涉及使用X射線(xiàn)粉末衍射法(XRPD)法對(duì)所得到的產(chǎn)品進(jìn)行晶型的確認(rèn)。實(shí)施例中所涉及的儀器以及技術(shù)參數(shù)和試劑如下I.儀器荷蘭PANalytical公司的銳影X射線(xiàn)衍射儀系統(tǒng)(Empyrean XRD system)XRPD使用位于單晶硅支持體上的荷蘭PANalytical公司的銳影X射線(xiàn)衍射儀系統(tǒng)(Empyrean XRD system)進(jìn)行。2Θ的位置使用PANalytical640娃粉末標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行校準(zhǔn)。試驗(yàn)中，XRPD法使用的技術(shù)參數(shù)如表I所列表IXRPD的技術(shù)參數(shù)
權(quán)利要求
1.一種制備(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽純晶型I的方法，包括如下步驟 (1)制備氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液； (2)制備硫酸的有機(jī)溶液； (3)將所述氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液與所述硫酸的有機(jī)溶液平行加入結(jié)晶器中，以氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I作為晶種，恒溫熟化，獲得固液漿；以及 (4)所述固液漿經(jīng)過(guò)濾、洗滌、干燥后，得到(+)_(S)_氯吡格雷硫酸氫鹽純晶型I粉末。
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其中，制備所述氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液中使用的有機(jī)溶劑為醚、酮或者上述兩者的任意組合；優(yōu)選地，所述氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液中使用的有機(jī)溶劑為苯甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基異丁基酮或者它們之間的任意組口 ο
3.如權(quán)利要求I或2所述的方法，其中，制備所述硫酸的有機(jī)溶液中使用的有機(jī)溶劑是C1-C3的酸與C1-C3的醇生成的酯、五元環(huán)醚、甲基異丁基酮X1-C4醇或者這些溶劑之間的任意組合；優(yōu)選地，制備所述硫酸的有機(jī)溶液中使用的有機(jī)溶劑是甲基異丁基酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或者它們之間的任意組合。
4.如權(quán)利要求I或2所述的方法，其中，在將所述氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液與所述硫酸的有機(jī)溶液平行加入結(jié)晶器的過(guò)程中，對(duì)結(jié)晶器內(nèi)的物料溫度和加料時(shí)間進(jìn)行控制；并且，在加料結(jié)束后，對(duì)結(jié)晶器內(nèi)的物料溫度和恒溫熟化的時(shí)間進(jìn)行控制。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述加料時(shí)間的總和控制在3小時(shí)至16小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)至8小時(shí)。
6.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述加料過(guò)程中結(jié)晶器內(nèi)的物料溫度控制在_15°C至15°C，優(yōu)選為(TC至15°C。
7.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，在加料結(jié)束后，結(jié)晶器內(nèi)的物料溫度和恒溫熟化的時(shí)間進(jìn)行如下控制將結(jié)晶器內(nèi)的物料溫度升溫到30°C至45°C;然后，恒溫熟化O. 5小時(shí)至8小時(shí)；接著降溫至5°C至20°C，恒溫保持O. 5小時(shí)至9小時(shí)。
8.如權(quán)利要求I或2所述的方法，其中，所述加入氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I作為晶種的相對(duì)時(shí)間點(diǎn)在結(jié)晶過(guò)程的最開(kāi)始、或者在結(jié)晶過(guò)程中的某一階段；加入氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I作為晶種的加入次數(shù)為一次加入或者分次加入；優(yōu)選地，所述加入氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I作為晶種為如下加入方式中的任意一種首先向結(jié)晶器內(nèi)加入氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I懸浮液；或者，加入所述氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液與所述硫酸的有機(jī)溶液后，再加氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I晶種；或者，將全部溶液填加完畢后，初加或補(bǔ)加氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I晶種；或者，在加完物料并恒溫后，初加或補(bǔ)加氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I晶種。
9.如權(quán)利要求I或2所述的方法，其中，所述固液漿通過(guò)如下方法制備 在結(jié)晶器中，平行添加一部分氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液和一部分硫酸的有機(jī)溶液；然后，添加或不添加氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I作為晶種；將體系降溫到-10°C至20°C ;在該溫度下恒溫?cái)嚢鐿. 25小時(shí)至I小時(shí)；接著，用泵平行添加剩余的氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液和硫酸的有機(jī)溶液；加氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I作為晶種；升溫到15°C至45°C ;在該溫度下恒溫2小時(shí)至18小時(shí)；降溫至5°C至20°C，并恒溫3小時(shí)至10小時(shí)，得到固液漿。
10.如權(quán)利要求I或2所述的方法，其中，所述固液漿通過(guò)如下方法制備 在結(jié)晶器中，先加入氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液使用的溶劑和硫酸的有機(jī)溶液使用的溶劑；同時(shí)添加、隨后添加或者不添加氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I作為晶種；將體系降溫到(TC至15°C，恒溫?cái)嚢鐿. 25小時(shí)至I. 5小時(shí)；然后，平行填加氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液和硫Ife的有 機(jī)溶液，3小時(shí)至16小時(shí)內(nèi)加完；加氣批格雷硫酸氣鹽晶型I作為晶種；將體系升溫到30°C至45°C;在該溫度恒溫O. 5小時(shí)至8小時(shí)；降溫到5°C至20°C，并恒溫?cái)嚢鐿. 5小時(shí)至9小時(shí)，得到固液漿。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽純晶型I的結(jié)晶工藝。所述結(jié)晶工藝包含如下步驟(1)制備氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液；(2)制備硫酸的有機(jī)溶液；(3)將所述氯吡格雷游離堿的有機(jī)溶液與所述硫酸的有機(jī)溶液平行加入結(jié)晶器中，以氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I作為晶種，恒溫熟化，獲得固液漿；(4)所述固液漿經(jīng)過(guò)濾、洗滌、干燥后，得到(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氫鹽純晶型I粉末。
文檔編號(hào)C07D495/04GK102875568SQ201210326020
公開(kāi)日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2012年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月6日
發(fā)明者王建, 周鵬, 張炎鋒, 陳敏華 申請(qǐng)人:蘇州晶云藥物科技有限公司