專(zhuān)利名稱：一種非晶態(tài)一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽、制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的光學(xué)純度的非晶態(tài)一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽及其在制劑中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，有關(guān)藥物晶型對(duì)藥物影響的報(bào)道，引起了制藥領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。一種藥物常常存在不同的晶型，而不同的晶型在生物體內(nèi)的溶出、吸收各有差異，常常會(huì)導(dǎo)致治療效果不同。文獻(xiàn)CN102321097A報(bào)道了光學(xué)純度的(_)_多沙唑嗪甲磺酸鹽可用作特異性治療良性前列腺增生的藥物，同時(shí)報(bào)道了光學(xué)純度的(-)_多沙唑嗪甲磺酸鹽的六種晶型。光學(xué)純度的(-)_多沙唑嗪甲磺酸鹽可選擇性作用于前列腺的Q1受體，而對(duì)其他器官中的Ci1受體作用較弱，因此可用作特異性治療良性前列腺增生的藥物。在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，已報(bào)道的光學(xué)純度的(-)_多沙唑嗪甲磺酸鹽六種晶型，在制成固體制劑時(shí)，其溶出度較差，生物利用度低，對(duì)藥物的治療效果有較大影響，是目前急待解決的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種非晶態(tài)一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸鹽，與其他晶型的(-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽相比，具有溶出度好、生物利用度高的特點(diǎn)。本發(fā)明的目的還在于提供一種非晶態(tài)一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸鹽的制備方法，其工藝簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的目的還在于提供一種非晶態(tài)一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸鹽在制劑中的應(yīng)用。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的。申請(qǐng)人在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)光學(xué)純度的(-)_多沙唑嗪甲磺酸鹽一種新的存在形態(tài)，即一種非晶態(tài)一水合的(-)_多沙唑嗪甲磺酸鹽，該非晶態(tài)(-)_多沙唑嗪甲磺酸鹽具有良好的溶出度，同時(shí)比較穩(wěn)定，經(jīng)兩年的室溫放置未發(fā)生轉(zhuǎn)晶變化；非常適合制成固體制劑如片劑、顆粒、膠囊等劑型。具體的，本發(fā)明的一種非晶態(tài)一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸鹽，其特點(diǎn)在于包括以下幾個(gè)方面1. X-射線粉末衍射2 Θ角在0-60度之間沒(méi)有特征衍射峰，只有彌散峰，如附圖I所示。2.紅外光譜3400-35000^1有強(qiáng)的寬峰吸收，1600-1700cm_1有強(qiáng)吸收峰為水的特征吸收峰，紅外光譜如附圖2所示。3.其熱重和差熱如附圖3所示在44. 7°C，失重O. 2%，剩余質(zhì)量99. 8%。在167. 7°C，失重3. 31%，剩余質(zhì)量96. 49%，在此溫度化合物失去帶有的一個(gè)水。在384. 7°C，失重22. 7%，剩余質(zhì)量64. 2%，在此溫度化合物已經(jīng)分解?！N制備非晶態(tài)一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸鹽的方法，包括以下步驟(I)以光學(xué)純度的(-)_多沙唑嗪鹽酸鹽為反應(yīng)物，將(-)_多沙唑嗪鹽酸鹽溶于一定量的溶劑中，溫度保持在15°C _35°C，滴加碳酸鉀溶液，最終得澄清溶液，然后用水稀釋析出固體，過(guò)濾干燥，得到(-)_多沙唑嗪；
(2)將所得的(-)-多沙唑嗪溶解在甲醇中，然后滴加一定量的甲基磺酸后，升溫至55°C保持30min，降溫至25°C持續(xù)攪拌5h析出固體，過(guò)濾干燥得固體(-)-甲磺酸多沙唑嗪；(3)將(-)_甲磺酸多沙唑嗪溶解在水中，加熱至回流至全部溶解后停止加熱，室溫下攪拌24h析出固體，60°C烘干48h，得到非晶態(tài)一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸鹽成品。一水合(-)-甲磺酸多沙唑嗪的元素分析結(jié)果與理論值一致。本發(fā)明的制備方法中，反應(yīng)溶劑是N，N- 二甲基乙酰胺，或DMF或DMSO。將非晶態(tài)一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸鹽與結(jié)晶型(-)_多沙唑嗪甲磺酸鹽分別按相同方法制成固體制劑后，按藥典方法測(cè)定其溶出度，結(jié)果見(jiàn)表一，表明非晶態(tài)一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽溶出度明顯高于結(jié)晶型左旋多沙唑嗪。 將非晶態(tài)一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸鹽放置兩年后再測(cè)其特點(diǎn)的XRD如附圖4所示，其結(jié)果沒(méi)有顯著變化，說(shuō)明一水合的非晶態(tài)(-)_多沙唑嗪甲磺酸鹽穩(wěn)定。實(shí)驗(yàn)證明，利用本發(fā)明制備的非晶態(tài)一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸鹽具有較好的溶出度和穩(wěn)定性，可用作制備治療良性前列腺增生藥物。本發(fā)明取得的有益效果如下本發(fā)明給出的非晶態(tài)一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸鹽，該形態(tài)具有很好的穩(wěn)定性，溶出度明顯高于結(jié)晶型(-)_多沙唑嗪甲磺酸鹽。適合制備成固體制劑藥物。制備方法工藝簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。


圖I為三批次一水合(-)_甲磺酸多沙唑嗪的XRD結(jié)果。其中圖1-1 :實(shí)例I成品XRD。圖1-2 :實(shí)例2成品XRD。圖1-3 :實(shí)例3成品XRD。圖2 :非晶態(tài)一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸鹽紅外光譜圖。圖3 :非晶態(tài)一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸鹽熱重分析。圖4 :放置兩年后一水合(-)_甲磺酸多沙唑嗪鹽的XRD。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例I(I)將450. 60g(-)_多沙唑嗪鹽酸鹽溶于1257g N，N-二甲基乙酰胺和648g水的混合液中，溫度保持在15°C 35°C。滴加324. 4g40 %的碳酸鉀溶液，最終得到澄清溶液。然后加5407. 2g水稀釋析出固體，過(guò)濾干燥，得到(-)_多沙唑嗪。(2)將上步所得的㈠-多沙唑嗪溶解在1987g甲醇，滴加99. 35g甲基磺酸，升溫至55°C保持30min，降溫至25°C持續(xù)攪拌5h析出固體，過(guò)濾干燥得固體472g (-)-甲磺酸多沙唑嗪。(3)將457g(_)_甲磺酸多沙唑嗪溶解在5L水中，加熱至回流至溶解，室溫?cái)嚢?4小時(shí)析出固體386g。(60度烘干48h至恒重)。得到成品非晶態(tài)一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸鹽。元素分析結(jié)果C 50. 88 (理論值50. 97) H :5. 712 (理論值5. 52)，N :12. 30，(理論it 12. 38)。實(shí)施例2(I)將450. 60g(-)_多沙唑嗪鹽酸鹽溶于1261gN，N_ 二甲基甲酰胺(DMF)和648g水的混合液中，溫度保持在15°C 35°C。滴加324. 4g40%的碳酸鉀溶液，最終得澄清溶液。然后加5407g水稀釋析出固體,過(guò)濾干燥。(2)將上步所得的㈠-多沙唑嗪溶解在1987g甲醇，滴加99. 35g甲基磺酸，升溫至55 °C保持30min，降溫至25 °C持續(xù)攪拌5h析出固體，過(guò)濾干燥得固體467g (-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽。(3)將457g(_)_多沙唑嗪甲磺酸溶解在5L水中。加熱至回流全部溶解后停止加熱，室溫?cái)嚢?4小時(shí)析出固體379g。(60度烘干48h至恒重)。非晶態(tài)一水合(_)_多沙 唑嗪甲磺酸鹽元素分析結(jié)果C 51. 81 (理論值50. 97)H :5. 741 (理論值5. 52)，N : 12. 56，(理論值12. 38)。實(shí)施例3(I)將450. 60g(_)_多沙唑嗪鹽酸鹽溶于1476g 二甲基亞砜(DMSO)和648g水的混合液中，溫度保持在15°C 35°C。滴加324. 4g40%的碳酸鉀溶液，最終得澄清溶液。然后加5407. 2g水稀釋析出固體，過(guò)濾干燥。(2)將上步所得的㈠-多沙唑嗪溶解在1987g甲醇，滴加99. 35g甲基磺酸，升溫至55 °C保持30min，降溫至25 °C持續(xù)攪拌5h析出固體，過(guò)濾干燥得固體460g (-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽。(3)將457g(_)_多沙唑嗪甲磺酸鹽溶解在5L水中。加熱至回流全部溶解后，停止加熱，室溫?cái)嚢?4小時(shí)析出固體385g。(60°C烘干48h至恒重)。非晶態(tài)一水合(_)_多沙唑嗪甲磺酸鹽。元素分析結(jié)果C50. 55 (理論值50. 97)H ；5. 707 (理論值:5. 52)，N :11. 98，(理論值12. 38)實(shí)施例4將實(shí)施例1、2、3三批次析出的一水合(-)_非晶態(tài)多沙唑嗪甲磺酸鹽進(jìn)行熱重分析見(jiàn)附圖3。分析結(jié)果如下在44. 7°C，失重 O. 2%，剩余質(zhì)量 99. 8%。在167. 70C，失重3. 31 %，剩余質(zhì)量96. 49 %，在此溫度化合物失去帶有的一個(gè)結(jié)晶水。在384. 7V，失重22. 7%，剩余質(zhì)量64. 2%，在此溫度化合物已經(jīng)分解。實(shí)施例5非晶態(tài)一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸鹽溶出度與結(jié)晶型(-)_甲磺酸多沙唑嗪比較將非晶態(tài)一水合(_)-多沙唑嗪甲磺酸鹽與結(jié)晶型(_)-多沙唑嗪甲磺酸鹽按相同方法制成固體制劑后，按藥典方法測(cè)定其溶出度，結(jié)果見(jiàn)表一，非晶態(tài)一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸鹽溶出度明顯高于結(jié)晶型(-)_多沙唑嗪甲磺酸鹽。表一、溶出度數(shù)據(jù)比較
權(quán)利要求
1.一種非晶態(tài)一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽，其特征在于X-射線粉末衍射2Θ角在0-60度之間沒(méi)有特征衍射峰，只有彌散峰；熱重分析在44. 7°C，失重O. 2%，剩余質(zhì)量99. 8 %，在167. 7°C，失重3. 31 %，剩余質(zhì)量96. 49 %，在此溫度化合物失去帶有的一個(gè)水；在384. 7V，失重22. 7%，剩余質(zhì)量64. 2%，在此溫度化合物分解；紅外光譜3400-3500(^-1有強(qiáng)的寬峰吸收，1600-1700cm^有強(qiáng)吸收峰為水的特征吸收峰。
2.一種制備非晶態(tài)一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸鹽的方法，其特征在于包括以下步驟 (1)以光學(xué)純度的(-)-多沙唑嗪鹽酸鹽為反應(yīng)物，將(-)-多沙唑嗪鹽酸鹽溶于一定量的溶劑中，溫度保持在15°C _35°C，滴加碳酸鉀溶液，最終得到澄清溶液，然后用水稀釋析出固體，過(guò)濾干燥，得到(-)_多沙唑嗪； (2)將所得的(-)_多沙唑嗪溶解在甲醇中，然后滴加一定量的甲基磺酸后，升溫至55°C保持30min，降溫至25°C持續(xù)攪拌5h析出固體，過(guò)濾干燥得固體(-)-甲磺酸多沙唑嗪； (3)將(-)_甲磺酸多沙唑嗪溶解在水中，加熱至回流至全部溶解后停止加熱，室溫?cái)嚢?4h析出固體，60°C烘干48h，得到非晶態(tài)一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸鹽成品。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于反應(yīng)溶劑是N，N-二甲基乙酰胺或DMF或DMSO其中的一種。
4.一種非晶態(tài)一水合(-)_多沙唑嗪甲磺酸鹽的應(yīng)用，其特征在于用于制備治療良性前列腺增生藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種非晶態(tài)一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽。以光學(xué)純度的(-)-多沙唑嗪鹽酸鹽為反應(yīng)物，(-)-多沙唑嗪鹽酸鹽溶于一定量的溶劑中，得(-)-多沙唑嗪溶解在甲醇中，滴加甲基磺酸，得固體(-)-甲磺酸多沙唑嗪。將(-)-甲磺酸多沙唑嗪溶解在水中得非晶態(tài)一水合(-)-多沙唑嗪甲磺酸鹽。其X-射線粉末衍射2θ角在0-60度之間無(wú)特征衍射峰，只有彌散峰；熱重分析在44.7℃，失重0.2％，剩余質(zhì)量99.8％，在此溫度化合物失去帶有的一個(gè)水；在384.7℃，失重22.7％，剩余質(zhì)量64.2％，在此溫度化合物分解；制備工藝簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。具有較好的溶出度和穩(wěn)定性，可用作治療良性前列增生藥物。
文檔編號(hào)C07C309/04GK102816154SQ201210332020
公開(kāi)日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2012年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月10日
發(fā)明者劉慶彬, 李立斌, 孟慶安, 張福軍 申請(qǐng)人:劉慶彬