專利名稱：一種膜技術(shù)定向制備茶堿-糖精共晶的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種利用膜定向技術(shù)制備共晶的方法，屬于茶堿-糖精共晶的制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
共晶作為當(dāng)今藥物的一種新型固體形態(tài)，具有不同于傳統(tǒng)藥物的獨(dú)特物化性質(zhì)和生物利用度。事實(shí)上，特定體系的共晶中配體分子的選擇需要遵循溶解度相似原則，即配體分子的溶解度不能過分高于藥物活性成分。否則，就會(huì)產(chǎn)生非對(duì)稱相圖。在充分了解二者溶液相平衡規(guī)律的基礎(chǔ)上，采用溶劑蒸發(fā)和懸濁結(jié)晶的方法可以處理相圖的非對(duì)稱情況。但是，這是基于二元或三元相圖已知的情況。因此，獲得純品共晶需要對(duì)體系的熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)因素進(jìn)行仔細(xì)控制，這對(duì)于純品共晶的獲得產(chǎn)生了很大的障礙。針對(duì)非對(duì)稱體系目前脫離熱力學(xué)相圖限制制備共晶的方法主要有噴霧結(jié)晶和表 面活性劑增溶結(jié)晶。利用自組裝膜(self-assembled monolayers,簡稱SAMs)進(jìn)行共晶選擇性生長目前并沒有報(bào)道。由于共晶主要靠分子間作用力(主要為氫鍵)和分子間堆積進(jìn)行分子間的自組裝而形成。除此之外，氫鍵也常形成于溶液中的藥物活性成分/配體與溶劑分子之間。為了使藥物活性分子或配體分子可以克服這種氫鍵作用而吸附在單分子膜表面，這兩種分子與單分子膜之間的分子間作用力應(yīng)該要大于溶液中的分子間作用力。在常用的非共價(jià)鍵中(例如氫鍵、鹵鍵和堆積)，鹵鍵作為一大類非共價(jià)鍵，其鍵能在10-200kJ/mol之間。因此，其鍵能大小決定了在某些分子自組裝和分子識(shí)別過程中會(huì)優(yōu)于氫鍵先形成。茶堿作為一種藥物，是一種磷酸二酯酶(PDE)的抑制劑，因此廣泛用于呼吸系統(tǒng)疾病的治療。糖精是一種古老的甜味劑，但不含營養(yǎng)。在茶喊_糖精共晶中，茶喊中的 NH充當(dāng)氫鍵供體與糖精中的羰基氧原子進(jìn)行氫鍵鍵合。同時(shí)糖精中的NH與茶堿中的羰基也形成了 N-H…O。茶堿-糖精共晶在常規(guī)溶劑如甲醇、乙醇中都是典型的非對(duì)稱相圖體系，利用溶液蒸發(fā)方法無法得到純品共晶。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種膜技術(shù)定向制備茶堿-糖精共晶的方法。本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下一種膜技術(shù)定向制備茶堿-糖精共晶的方法，包括如下步驟(I)將裁成需要大小的玻璃片浸入新鮮的Piranha溶液中，于70V 90°C下恒溫加熱90 120min,將玻璃片取出，依次用去離子水、異丙醇、無水乙醇和正己燒洗漆,干燥，得到羥基化玻璃片，將所述羥基化玻璃片放入濃度為IOlOmM的含有硅烷偶聯(lián)劑的水溶液中，室溫、密閉條件下放置10(Γ150分鐘，得到表面硅烷化的玻璃片；將所述硅烷化的玻璃片用新鮮的正己烷沖洗，放入無水甲醇中超聲5-20分鐘；用無水甲醇清洗，于50°C 8(rC烘干8 12h，在玻璃片表面得到硅烷單分子自組裝膜；(2)將摩爾比為I: I飛的茶堿與糖精共3. Og 5. Og加入到盛放有IOOmL甲醇或乙醇的容器中，加熱到50°C使固體全部溶解；冷卻至25 40° °C，放入表面帶有硅烷單分子自組裝膜的玻璃片并使其與容器內(nèi)壁夾角為70° -80°，在容器上端開口處覆蓋有可調(diào)節(jié)開啟度的容器蓋使容器內(nèi)的溶劑能在25 4(TC下恒溫緩慢蒸發(fā)，在2-7天使所述膜表面長出大量的茶堿-糖精共晶晶體，將長有晶體的玻璃片取出，用2-4mL的無水甲醇洗滌表面，待表面干燥后將茶堿-糖精共晶晶體取下。所述硅烷偶聯(lián)劑為3-氯丙基三甲氧基硅烷、3-氨丙基三甲氧基硅烷或正丙基三甲氧基娃燒。本發(fā)明使用硅烷偶聯(lián)劑在玻璃片上長出硅烷單分子自組裝膜，再利用分子間的作用力及膜結(jié)晶來改變共晶體系的溶液局部組成，定向誘導(dǎo)共晶的生長，在比較寬的濃度范圍內(nèi)，經(jīng)XRD驗(yàn)證，均能得到純的的茶堿-糖精共晶。此外，該方法可以應(yīng)用于其它非對(duì)稱三元相圖體系以獲得高純度的藥物共晶。


圖I為茶堿、糖精及茶堿與糖精形成的共晶XRD圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明選擇硅烷單分子自組裝膜(SAMs)進(jìn)行非對(duì)稱體系相圖下的共晶選擇性生長，其機(jī)理為由于配體分子與膜表面的相互之間的作用力從而會(huì)造成在膜表面的溶液微環(huán)境有別于溶液的主體環(huán)境，造成在這一區(qū)域的配體濃度過高，使得藥物活性分子和配體分子的局部濃度比高于主體濃度比，這會(huì)使得三元相圖中的操作線向藥物活性分子一側(cè)移動(dòng)，進(jìn)入共晶的單相區(qū)從而更有利于共晶的生成。下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說明。在此說明的是，實(shí)施例只是為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠更好的理解本發(fā)明，并不對(duì)做任何限制。本發(fā)明所用的Piranha溶液是由體積比為7:3的濃H2SOJP 30%的H2O2配制而成。實(shí)施例I(I)在大燒杯中加入50ml新鮮的Piranha溶液，將切好的玻璃片(20X20mm)放入其中，70° 1條件下恒溫加熱120分鐘，將玻璃片取出，依次用去離子水、異丙醇、無水乙醇和正己烷仔細(xì)洗滌，干燥，得到羥基化玻璃片，將所述羥基化玻璃片放入60mL濃度為IOmM的含有3-氯丙基三甲氧基硅烷的水溶液中，室溫、密閉條件下放置100分鐘，得到表面硅烷化的玻璃片；將所述硅烷化的玻璃片用新鮮的正己烷沖洗，放入無水甲醇中超聲10分鐘；用無水甲醇清洗，于50°C烘干12h，在玻璃片表面得到硅烷單分子自組裝膜；(2)將摩爾比為1:1的茶堿與糖精共3. Og加入到盛放有IOOmL甲醇的容器中，加熱到50°C使固體全部溶解；冷卻至25?！鉉，放入表面帶有硅烷單分子自組裝膜的玻璃片并使其與容器內(nèi)壁夾角為70°，在容器上端開口處覆蓋有可調(diào)節(jié)開啟度的容器蓋使容器內(nèi)的溶劑能在25°C下恒溫緩慢蒸發(fā)，在7天使所述膜表面長出大量的茶堿-糖精共晶晶體，將長有晶體的玻璃片取出，用2mL的無水甲醇洗滌表面，待表面干燥后將茶堿-糖精共晶晶體取下。
茶堿-糖精共晶晶體XRD見圖I。實(shí)施例2(I)在大燒杯中加入50ml新鮮的Piranha溶液，將切好的玻璃片(20X20mm)放入其中，90° 1條件下恒溫加熱90分鐘，將玻璃片取出，依次用去離子水、異丙醇、無水乙醇和正己烷仔細(xì)洗滌，干燥，得到羥基化玻璃片，將所述羥基化玻璃片放入60mL濃度為15mM的含有3-氨丙基三甲氧基硅烷的水溶液中，室溫、密閉條件下放置150分鐘，得到表面硅烷化的玻璃片；將所述硅烷化的玻璃片用新鮮的正己烷沖洗，放入無水甲醇中超聲5分鐘；用無水甲醇清洗，于80°C烘干8h，在玻璃片表面得到硅烷單分子自組裝膜；(2)將摩爾比為1:3的茶堿與糖精共4. Og加入到盛放有IOOmL乙醇的容器中，加熱到50°C使固體全部溶解；冷卻至30° °C，放入表面帶有硅烷單分子自組裝膜的玻璃片并使其與容器內(nèi)壁夾角為80°，在容器上端開口處覆蓋有可調(diào)節(jié)開啟度的容器蓋使容器內(nèi)的溶劑能在30°C下恒溫緩慢蒸發(fā)，在4天使所述膜表面長出大量的茶堿-糖精共晶晶體，將長有晶體的玻璃片取出，用4mL的無水甲醇洗滌表面，待表面干燥后將茶堿-糖精共晶晶體 取下。茶堿與糖精形成的共晶XRD圖與實(shí)施例I相似。實(shí)施例3(I)在大燒杯中加入50ml新鮮的Piranha溶液，將切好的玻璃片(20X20mm)放入其中，80° 1條件下恒溫加熱100分鐘，將玻璃片取出，依次用去離子水、異丙醇、無水乙醇和正己烷仔細(xì)洗滌，干燥，得到羥基化玻璃片，將所述羥基化玻璃片放入60mL濃度為20mM的含有正丙基三甲氧基硅烷的水溶液中，室溫、密閉條件下放置150分鐘，得到表面硅烷化的玻璃片；將所述硅烷化的玻璃片用新鮮的正己烷沖洗，放入無水甲醇中超聲20分鐘；用無水甲醇清洗，于70°C烘干10h，在玻璃片表面得到硅烷單分子自組裝膜；(2)將摩爾比為1:5的茶堿與糖精共5. Og加入到盛放有IOOmL乙醇的容器中，加熱到50°C使固體全部溶解；冷卻至40° °C，放入表面帶有硅烷單分子自組裝膜的玻璃片并使其與容器內(nèi)壁夾角為75°，在容器上端開口處覆蓋有可調(diào)節(jié)開啟度的容器蓋使容器內(nèi)的溶劑能在40°C下恒溫緩慢蒸發(fā)，在2天使所述膜表面長出大量的茶堿-糖精共晶晶體，將長有晶體的玻璃片取出，用3mL的無水甲醇洗滌表面，待表面干燥后將茶堿-糖精共晶晶體取下。茶堿與糖精形成的共晶XRD圖與實(shí)施例I相似。
權(quán)利要求
1.一種膜技術(shù)定向制備茶堿-糖精共晶的方法，其特征是包括如下步驟 (1)將裁成需要大小的玻璃片浸入新鮮的Piranha溶液中，于70°C 90°C下恒溫加熱9(Tl20min，將玻璃片取出，依次用去離子水、異丙醇、無水乙醇和正己烷洗滌，干燥，得到羥基化玻璃片，將所述羥基化玻璃片放入濃度為IOlOmM的含有硅烷偶聯(lián)劑的水溶液中，室溫、密閉條件下放置10(Γ150分鐘，得到表面硅烷化的玻璃片；將所述硅烷化的玻璃片用新鮮的正己烷沖洗，放入無水甲醇中超聲5-20分鐘；用無水甲醇清洗，于50°C 80°C烘干8 12h，在玻璃片表面得到硅烷單分子自組裝膜； (2)將摩爾比為I:I飛的茶堿與糖精共3. Og 5. Og加入到盛放有IOOmL甲醇或乙醇的容器中，加熱到50°C使固體全部溶解；冷卻至25 40° °C，放入表面帶有硅烷單分子自組裝膜的玻璃片并使其與容器內(nèi)壁夾角為70° -80°，在容器上端開口處覆蓋有可調(diào)節(jié)開啟度的容器蓋使容器內(nèi)的溶劑能在25 40°C下恒溫緩慢蒸發(fā)，在2-7天使所述膜表面長出大量的茶堿-糖精共晶晶體，將長有晶體的玻璃片取出，用2-4mL的無水甲醇洗滌表面，待表面干燥后將茶堿-糖精共晶晶體取下。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種膜技術(shù)定向制備茶堿-糖精共晶的方法，其特征是所述娃燒偶聯(lián)劑為3-氯丙基二甲氧基娃燒、3-氨丙基二甲氧基娃燒或正丙基二甲氧基娃燒。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種膜技術(shù)定向制備茶堿-糖精共晶的方法，步驟為(1)將玻璃片浸入Piranha溶液中，加熱，取出，洗滌，干燥，得到羥基化玻璃片，放入含有硅烷偶聯(lián)劑的水溶液中，室溫、密閉放置，得到表面硅烷化的玻璃片；清洗，烘干，在玻璃片表面得到硅烷單分子自組裝膜；(2)將茶堿與糖精加入到盛放有甲醇或乙醇的容器中,加熱使固體溶解；冷卻，放入表面帶有硅烷單分子自組裝膜的玻璃片，溶劑在25~40℃下恒溫緩慢蒸發(fā)，在2-7天使膜表面長出大量的茶堿-糖精共晶晶體，將長有晶體的玻璃片取出，洗滌,待表面干燥后將茶堿-糖精共晶晶體取下。經(jīng)XRD驗(yàn)證，本發(fā)明能夠在較寬的濃度范圍內(nèi)，得到純的茶堿-糖精共晶。
文檔編號(hào)C07D473/08GK102827165SQ20121033327
公開日2012年12月19日 申請(qǐng)日期2012年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月10日
發(fā)明者黨樂平, 馮寅年, 郭晶晶, 衛(wèi)宏遠(yuǎn) 申請(qǐng)人:天津大學(xué)