專利名稱：一種高純度達(dá)沙替尼的制備方法及其一種副產(chǎn)物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明ー種高純度達(dá)沙替尼的制備方法及其ー種副產(chǎn)物屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及ー種優(yōu)化的達(dá)沙替尼的制備方法，還提供了 ー種達(dá)沙替尼的副產(chǎn)物及其合成方法。
背景技術(shù)：
達(dá)沙替尼(dasatinib),化學(xué)名為N_(2_氯_6_甲基苯基)-2-[[6-[4-(2_輕こ基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，是由美國百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)的ロ服多重酪氨酸激酶抑制劑，可抑制慢性髓細(xì)胞白血病和費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病患者骨髄中白細(xì)胞的過量増殖。于2006年6月經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)，用于治療由BCR-ABL激酶突變弓丨起的白血病。達(dá)沙替尼具有以下結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.一種高純度達(dá)沙替尼的制備方法，其特征在干在有機(jī)溶劑中，2-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺與4，6- ニ氯-2-甲基嘧啶在強(qiáng)堿存在下，在低溫條件下反應(yīng)制得中間體4 ;中間體4與N-羥こ基哌嗪反應(yīng)制得達(dá)沙替尼；反應(yīng)方程式為
2.ー種化合物6含量小于O. 1%的中間體4的制備方法，其特征在于在有機(jī)溶劑中，2-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺與4，6- ニ氯-2-甲基嘧啶在強(qiáng)堿存在下，在低溫條件下反應(yīng)制得中間體4，反應(yīng)方程式為
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的制備方法，其特征在于，所述強(qiáng)堿選自二異丙基胺基鋰、氨基鈉、氫化鉀、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或叔丁醇鈉中的一種或任意組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的制備方法，其特征在于，所述低溫為-1(T10°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為非質(zhì)子性醚類溶齊U，所述非質(zhì)子性醚類溶劑選自四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所制得的達(dá)沙替尼中化合物6的含量小于O. 05%。
7.一種化合物6，其結(jié)構(gòu)式是
8.權(quán)利要求7所述的化合物6的制備方法，其特征在于用2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺和4，6- 二氯-2-甲基嘧啶為反應(yīng)物，在有機(jī)溶劑中，強(qiáng)堿存在下，高溫條件下反應(yīng)，經(jīng)后處理得到化合物6 ;其中2-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺與4，6- 二氯-2-甲基嘧啶的摩爾比為1:2 5。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的強(qiáng)堿選自二異丙基胺基鋰、氨基鈉、氫化鉀、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或叔丁醇鈉中的一種或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為非質(zhì)子性醚類溶齊U，所述的非質(zhì)子性醚類溶劑選自四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述高溫為50 100°C。
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于包括如下步驟 (1)用2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺和4，6- 二氯-2-甲基嘧啶為反應(yīng)物，在四氫呋喃中，氫化鉀存在下，加熱回流反應(yīng)，其中2-氨基-N- (2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺與4，6- 二氯-2-甲基嘧啶的摩爾比為1:2飛； (2)將反應(yīng)所得產(chǎn)物以乙酸乙酯、石油醚為洗脫劑過柱，即得化合物6。
13.權(quán)利要求7所述的化合物6在達(dá)沙替尼質(zhì)量分析中的用途。
全文摘要
本發(fā)明一種高純度達(dá)沙替尼的制備方法及其一種副產(chǎn)物屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明公開了一種優(yōu)化的達(dá)沙替尼的制備方法，制得的達(dá)沙替尼產(chǎn)品純度高，化合物6的含量極低。本發(fā)明同時(shí)還公開了一種達(dá)沙替尼副產(chǎn)物及其合成方法。在達(dá)沙替尼的合成過程中，同時(shí)會生產(chǎn)一個分離困難的副產(chǎn)物，本發(fā)明通過合成和鑒定，確認(rèn)該副產(chǎn)物為化合物6。該化合物對于達(dá)沙替尼的質(zhì)量控制具有重要意義。該化合物6的結(jié)構(gòu)式為。
文檔編號C07D417/12GK102838595SQ20121033695
公開日2012年12月26日 申請日期2012年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月13日
發(fā)明者陳慶財(cái), 杜有國, 胡文波 申請人:江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司