雜芳環(huán)及其衍生物類(lèi)酪氨酸激酶抑制劑的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及通式(Ⅰ)所示的雜芳環(huán)及其衍生物類(lèi)酪氨酸激酶抑制劑、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，其中X、Z、W、R1、R2、R3、L1、L2、a、b、c、d、e、p、q、A和B如說(shuō)明書(shū)中所定義。本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑，以及這些化合物在制備治療B細(xì)胞相關(guān)的血癌(例如B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞癌、非霍奇金淋巴瘤)，以及自身免疫性疾病(例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)中起著重要作用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】雜芳環(huán)及其衍生物類(lèi)酪氨酸激酶抑制劑
1、【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及雜芳環(huán)及其衍生物類(lèi)酪氨酸激酶抑制劑、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑，以及這些化合物在制備治療B細(xì)胞相關(guān)的血癌(例如B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞癌、非霍奇金淋巴瘤)，以及自身免疫性疾病(例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)中起著重要作用。
2、【背景技術(shù)】
[0002]蛋白質(zhì)激酶組成人類(lèi)酶的最大家族之一，并且通過(guò)添加磷酸基團(tuán)到蛋白質(zhì)上來(lái)調(diào)節(jié)許多不同的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程(T Hunter, Cell 1987 50:823-829)。特別地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白質(zhì)在酪氨酸殘基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移和分化的成員。異常的激酶活性已經(jīng)涉及許多人類(lèi)疾病，包括癌癥、自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白質(zhì)激酶屬于細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，它們提供用小分子激酶抑制劑來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的目標(biāo)，并且因此成為了良好的藥物設(shè)計(jì)靶標(biāo)。除了激酶介導(dǎo)的疾病過(guò)程的治療，激酶活性的選擇性和有效抑制劑還可用于研究細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程和鑒定其它具有治療意義的細(xì)胞靶標(biāo)。
[0003]關(guān)于B細(xì)胞在自身免疫和/或炎性疾病的發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用存在良好的證據(jù)。消耗B細(xì)胞的基于蛋白質(zhì)的治療劑如Rituxan針對(duì)自身抗體導(dǎo)致的炎性疾病如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是有效的(Rastetter等，Annu Rev Med 2004 55:477)。因此，在B細(xì)胞活化中發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)激酶的抑制劑應(yīng)該是對(duì)于B細(xì)胞介導(dǎo)的疾病病理如自身抗體生成有用的治療劑。 [0004]通過(guò)B細(xì)胞受體(BCR)的信號(hào)傳導(dǎo)控制一系列B細(xì)胞應(yīng)答，包括增殖和分化到成熟的抗體生成細(xì)胞。BCR是B細(xì)胞活性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)點(diǎn)并且異常的信號(hào)傳導(dǎo)可以導(dǎo)致失調(diào)的B細(xì)胞增殖和病原性自身抗體的形成，其導(dǎo)致多種自身免疫疾病和/或炎性疾病。布魯頓(Bruton’ s)酪氨酸蛋白激酶(Btk)是在BCR的膜近端和緊接下游的非BCR相關(guān)的激酶。Btk的缺乏已經(jīng)顯示阻斷BCR信號(hào)傳導(dǎo)，并且因此Btk的抑制可以是阻斷B細(xì)胞介導(dǎo)的疾病過(guò)程的有效治療方法。
[0005]Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成員，并且顯示是早期B細(xì)胞形成以及成熟B細(xì)胞活化和存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑(Khan 等，Immunity 19953:283;Ellmeier 等，J.Exp.Med.2000192:1611)。人的Btk突變導(dǎo)致病癥X連鎖丙球蛋白缺乏血癥(XLA) (Lindvall等Immunol.Rev.2005 203:200)。這些患者是免疫受損的，并且顯示受損的B細(xì)胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周B細(xì)胞水平，減少的不依賴(lài)T細(xì)胞的免疫應(yīng)答以及在BCR刺激后的減弱的鈣動(dòng)用。
[0006]關(guān)于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的證據(jù)已經(jīng)由Btk-缺陷型小鼠模型提供。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的臨床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠顯示疾病進(jìn)展的顯著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠對(duì)膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎具有抗性(Jansson和Holmdahl Clin.Exp.1mmunol.199394:459)。已經(jīng)證明選擇性Btk抑制劑在小鼠關(guān)節(jié)炎模型中的劑量依賴(lài)性功效(Z.Pan 等，Chem.Med Chem.2007 2:58)。[0007]Btk還由除了 B細(xì)胞之外可能涉及疾病過(guò)程的細(xì)胞表達(dá)。例如Btk由肥大細(xì)胞表達(dá)并且Btk缺陷型骨髓來(lái)源的肥大細(xì)胞顯示受損的抗原誘導(dǎo)的脫粒(Iwaki等J.Biol.Chem.2005280:40261)。這顯示Btk可以用于治療病理性肥大細(xì)胞反應(yīng)如變態(tài)反應(yīng)和哮喘。此外，其中缺乏Btk活性的來(lái)自XLA患者的單核細(xì)胞顯示在刺激后減少的TNFa生成(Horwood等J Exp Med 2003197:1603)。因此，TNFa介導(dǎo)的炎癥可以由小分子Btk抑制劑調(diào)節(jié)。此外，已經(jīng)報(bào)道的Btk在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮作用(Islam和Smith Immunol.Rev.2000178:49)，并且因此Btk抑制劑對(duì)于治療某些B細(xì)胞淋巴瘤和白血病將是有效的(Feldhahn 等 J.Exp.Med.2005 201:1837)。
[0008]2006年上市的Dasatinib是多靶點(diǎn)抑制劑，對(duì)Btk具有較強(qiáng)抑制作用，用于治療慢性骨髓性白血病；此外處于臨床II期研究的PC1-32765也是多靶點(diǎn)抑制劑，對(duì)Btk抑制作用為不可逆性，用于治療淋巴瘤、白血病及自身免疫疾病。
[0009]
【權(quán)利要求】
1.通式(I )所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體: 其中，X、Z和W分別獨(dú)立的表示C-Ra或N， 且X為C-Ra時(shí)，Z和W不同時(shí)為N， Ra表不氫原子，鹵素原子，-CF3,甲基，甲氧基，氨基或-OH ； 環(huán)A和環(huán)B分別獨(dú)立的表示苯基，5-6元環(huán)烷基，含有N、0、S雜原子的5-6元雜環(huán)烷基，5-6元雜芳基或8-10元二環(huán)結(jié)構(gòu)； L1 和 L2 分別獨(dú)立的表示共價(jià)鍵，-NH-，-N(CH3)-, -O-, -S(O)m-, -N(CH3)C(O)-, -C(O)N (CH3) _，-N (CH3) S (O) 2-或-S (O) 2N (CH3) _ ； a表示共價(jià)鍵，未被取代或被CH3取代的亞氨基； b 表不 ~C0~ 或 _S02_ ； c表示未被取代或被一或兩個(gè)甲基取代的1，2-亞乙烯基或亞乙炔基； d表示共價(jià)鍵或亞甲基； e表不氫原子，甲氧基,氨基,哌唳基，嗎啉基，6-9兀螺環(huán)結(jié)構(gòu)，6-8兀并環(huán)結(jié)構(gòu)，6-8兀橋環(huán)結(jié)構(gòu)，甲基氨基或二 -(甲基)氨基； R1和R3分別獨(dú)立的表不氫原子，鹵素原子，硝基或-L3-R4, Ls~0~，~0~Q_3 3]--? -，-S-Q_3 31----_，-S(O)m-, -C(O)-, -MC(O)-, -C(O)Mh -MB(O)2-, -S(O)2NH-, ^OC(O)-或-C(O)Q-, R4表示氫原子，。卜4烷基，-N(。卜3烷基)2，-NHC(0)0-((V4烷基)，-0H, _0(。卜4烷基)，-S (O) 2 (C1^3烷基)，5-6元環(huán)烷基，苯基或5-6元雜芳基；
R2 表不-L4-R5, L4 表不共價(jià)鍵，_ΝΗ~, -N (C卜3 烷基)-O-, -C (O) -, -C (O) NH-, -O-C卜3 亞烷基-S-C^3亞烷基_或-S (O) m-, R5表不氫原子，鹵素原子，-CF3, C1^4烷基，氨基，-NH(C1^3烷基)，-N(C1^3燒基)2，-OH，-O (C1^3 烷基)，-C (O) (C1^3 烷基)或 4-7 元環(huán)烷基； 所述Cy烷基部分、環(huán)烷基、雜芳基、螺環(huán)結(jié)構(gòu)、并環(huán)結(jié)構(gòu)、橋環(huán)結(jié)構(gòu)可以進(jìn)一步被一至四個(gè)Q1取代， Q1表不鹵素原子、Cu烷基、氣基、C^3烷基氣基、二 _ (C^3烷基)氣基、羥基、C^3燒氧基、CV3烷氧羰基、氨基甲?；?、C1^3烷基氨基甲酰基、二 - ((V3烷基)氨基甲?；?-6元環(huán)烷基，其中Q1可以相同或不同； 所述環(huán)烷基、二環(huán)結(jié)構(gòu)上碳原子可以被1-4個(gè)相同或不同的N、NH、N((V3烷基)、O、S(0)m、C (O)替換； 所述雜芳基、螺環(huán)結(jié)構(gòu)、并環(huán)結(jié)構(gòu)、橋環(huán)結(jié)構(gòu)含有1-4個(gè)雜原子，分別獨(dú)立的選自N、0或S ； m表示O, I或2 ; P和q分別獨(dú)立的表示0，1，2，3或4。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體: 其中，X、Z和W分別獨(dú)立的表示CH或N， 且X為CH時(shí)，Z和W不同時(shí)為N ； 環(huán)A和環(huán)B分別獨(dú)立的表示苯基，含有N雜原子的5-6元環(huán)烷基或5-6元雜芳基；L1和L2分別獨(dú)立的表不-NH-, -O-或-S (O)m-； a表示共價(jià)鍵或亞氨基； b表不_C0_ ； c表示1，2-亞乙烯基； d表示共價(jià)鍵或亞甲基； e 表不 氧原 子， 脈卩定基， 嗎琳 基，
4.如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體: 其中，X、Z和W分別獨(dú)立的表示CH或N， 且X為CH時(shí)，Z和W不同時(shí)為N ； 環(huán)A和環(huán)B分別獨(dú)立的表不苯基，批淀基或喊淀基； L1和L2分別獨(dú)立的表示-NH-或-O-； a表示共價(jià)鍵或亞氨基； b表不—CO—； c表示1，2-亞乙烯基；d表示共價(jià)鍵或亞甲基； e表示氫原子，哌啶基，嗎啉基
5.如權(quán)利要求4所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體: 其中，X、Z和W分別獨(dú)立的表示CH或N， 且X為CH時(shí)，Z和W不同時(shí)為N ； 環(huán)A和環(huán)B分別獨(dú)立的表示苯基； L1和L2分別獨(dú)立的表示-NH-； a表不亞氣基； b表不—CO—； c表示1，2-亞乙烯基； d表示共價(jià)鍵； e表不氫原子； R1表不氫原子； R3表示-L3-R4, L3表示O或-O-CH2CH2-, R4表示-O(CH3)或吡啶基， 所述吡啶基可以進(jìn)一步被一至兩個(gè)相同或不同的Q1取代，Q1表示氨基甲?；⒓谆被柞；蚨?-(甲基)氨基甲酰基； R2表示氫原子，氟原子，-CF3,甲基，氨基，甲基氨基，-0H,甲氧基，未被取代或被甲氧基取代的乙基氨基，未被取代或被甲氧基、嗎啉基取代的乙基硫基，二-(甲基)氨基，甲基硫基，甲基磺?；?，氨基磺?；h(huán)丁烷基，哌啶基，哌嗪基或嗎啉基， 所述環(huán)丁烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基可以進(jìn)一步被一至兩個(gè)相同或不同的甲基、氨基、羥基或甲氧基取代；P表不O ； q表不10
6.如權(quán)利要求5所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，其中化合物選自:
7.含有權(quán)利要求1~6任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體的制備方法，其特征在于，將式(III)所示化合物與式(IV)所示化合物反應(yīng)制備得到式(II)所示化合物的制備方法，
8.藥物組合物，含有權(quán)利要求1~6任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，還包含選自抗腫瘤劑、免疫抑制劑和/或抗炎藥的第二治療劑。
9.含有權(quán)利要求1~6任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體和一種或多種藥用載體的藥物制劑，為藥學(xué)上可接受的任一劑型。
10.如權(quán)利要求1~6任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體在制備用于預(yù)防和/或治療B細(xì)胞相關(guān)的血癌、炎性和/或自身免疫性疾病。
【文檔編號(hào)】C07D401/12GK103664878SQ201210337340
【公開(kāi)日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2012年9月12日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月12日
【發(fā)明者】羅浩賢, 張艷 申請(qǐng)人:山東亨利醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司