雙丙戊酸鈉結晶母液的回收利用方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種雙丙戊酸鈉結晶母液的回收利用方法。該方法包括：1）將雙丙戊酸鈉結晶母液進行濃縮，從而得到含有雙丙戊酸鈉的固態(tài)混合物；2）將步驟1）得到的固態(tài)混合物與堿溶液混合，使所述的固態(tài)混合物溶解，從而得到混合溶液；3）將步驟2）得到的混合溶液與無機鹽混合，以產生丙戊酸鹽沉淀，分離，得到所述的丙戊酸鹽沉淀；以及4）將步驟3）得到的丙戊酸鹽沉淀與酸溶液混合，得到有機層，將所述有機層進行分餾，從而得到丙戊酸。本發(fā)明的方法所得到的丙戊酸收率可高達93%，且純度不低于99.6%，能夠滿足藥用要求，本發(fā)明的方法簡單易行，反應過程易于控制，降低了實際生產成本，符合工業(yè)化大生產的要求。
【專利說明】雙丙戊酸鈉結晶母液的回收利用方法
【技術領域】[0001]本發(fā)明屬于化工領域，具體而言，涉及一種雙丙戊酸鈉結晶母液的回收利用方法?！颈尘凹夹g】
[0002]雙丙戊酸鈉是一種抗驚厥和情緒穩(wěn)定藥物，主要用于治療癲癇和雙相情感障礙，也可以用于偏頭痛和精神分裂癥的治療。雙丙戊酸鈉用來控制癲癇患者的失神發(fā)作、強直陣攣發(fā)作(大發(fā)作)、復雜部分性發(fā)作、與Lennox-Gastaut綜合征相關的發(fā)作。雙丙戍酸鈉結合并抑制GABA轉氨酶。其在胃腸道解離成丙戊酸離子而起作用。雙丙戊酸鈉的胃腸道副反應小、藥物相互作用較少，因此具有等于或優(yōu)于丙戊酸或丙戊酸鈉的生理特性，在臨床上應用廣泛。
[0003]目前現有技術中關于雙丙戊酸鈉的合成工藝的報道包括:
[0004]美國專利文獻US6，077，542中采用的是無溶劑條件，即將丙戊酸鈉溶解在丙戊酸中反應。此法的缺點是:丙戊酸和丙戊酸鈉的局部濃度不均勻，因此得到的產品中有可能有幾種比例混合，產品的純度降低，質量不易控制。
[0005]中國專利文獻CN101003476A中采用的是:以醇作溶劑,將丙戊酸和丙戊酸鈉等摩爾比聚合，將反應溶劑在減壓下蒸餾干。此法的缺點是:該工藝對設備有較高的要求，一般生產上難以滿足，且在干燥過程中容易造成產品結塊，影響產品使用，質量不易控制。
[0006]美國專利文獻US4，988，731和US5，212，326中使用丙酮作溶劑，丙戊酸和丙戊酸鈉等摩爾比聚合，再低溫冷卻結晶，經過濾、減壓干燥得產品。上述方法的優(yōu)點是產品質量好，因此在目前的實際生產中的應用最為廣泛。
[0007]但是在上述專利文獻，特別是US4，988，731和US5，212，326所述的工藝中，受冷卻效果的影響，雙丙戊酸鈉結晶母液中至少還有10%-15%的雙丙戊酸鈉不能析出。此外，雙丙戊酸鈉結晶母液中還含有2-甲基戊酸及其它雜質。因此，需要對該結晶母液進行進一步地處理，以符合目前日趨嚴格的環(huán)保要求。
[0008]對于雙丙戊酸鈉結晶母液的回收利用，目前現有技術中常用的方法是:使用重結晶技術回收其中的雙丙戊酸鈉，即反復多次濃縮結晶以回收結晶母液中雙丙戊酸鈉。但是該方法操作煩瑣，回收率低，并且所回收的雙丙戊酸鈉質量不合格或純度不高，既無法將其進行有效的利用，也增大了實際生產成本。

【發(fā)明內容】

[0009]為解決上述現有技術中存在的問題，本發(fā)明提供了一種雙丙戊酸鈉結晶母液的回收利用方法。
[0010]具體而言，本發(fā)明提供:
[0011](I) 一種雙丙戊酸鈉結晶母液的回收利用方法，其包括:
[0012]I)將雙丙戊酸鈉結晶母液進行濃縮，從而得到含有雙丙戊酸鈉的固態(tài)混合物；
[0013]2)將步驟I)得到的固態(tài)混合物與堿溶液混合，使所述的固態(tài)混合物溶解，從而得到混合溶液；
[0014]3)將步驟2)得到的混合溶液與無機鹽混合，以產生丙戊酸鹽沉淀，分離，得到所述的丙戊酸鹽沉淀；以及
[0015]4)將步驟3)得到的丙戊酸鹽沉淀與酸溶液混合，得到有機層，將所述有機層進行分餾，從而得到丙戊酸。
[0016](2)根據(I)所述的方法，其中，所述的雙丙戊酸鈉結晶母液中的溶劑為丙酮、丁酮、乙醇或丁醇，更優(yōu)選為丙酮。
[0017](3)根據(I)所述的方法，其中，步驟2)得到的混合溶液的pH為7.5-9.5，更優(yōu)選為 8.0。
[0018](4)根據(I)所述的方法，其中，所述的堿溶液為氫氧化鈉溶液。
[0019](5)根據(4)所述的方法，其中，所述的氫氧化鈉溶液的濃度為10-30% (w/v)，更優(yōu)選為25% (w/v)。
[0020](6)根據(I)所述的方法，其中，步驟2)還包括:向所述的混合溶液中加入活性炭進行脫色處理。
[0021](7)根據(I)所述的方法，其中，步驟3)中的無機鹽為氯化鎂或氯化鈣。
[0022](8)根據(I)所述的方法，其中，所述的酸溶液為鹽酸溶液。
[0023](9)根據(8)所述的方法，其中，所述的鹽酸溶液的濃度為l-10mol/L，更優(yōu)選為2mol/L。
[0024]( 10)根據(I)所述的方法，其中，在步驟4)中，將所述的有機層進行減壓分餾，所述的減壓分餾的溫度為112-114°C，壓強為7-8mmHg。
[0025]本發(fā)明的方法與現有技術相比具有以下優(yōu)點和積極效果:
[0026]1.本發(fā)明的方法通過將雙丙戊酸鈉結晶母液中的雙丙戊酸鈉轉化為丙戊酸，實現了對雙丙戊酸鈉結晶母液的有效地回收利用。所得到的丙戊酸純度高，不低于99.6%，單一雜質含量小于0.1%，雜質的總含量小于0.5%,能夠滿足藥用要求。因此能夠直接用于制備雙丙戊酸鈉，從而使得雙丙戊酸鈉的生產工藝實現了循環(huán)利用，降低了實際生產成本，真正實現了節(jié)約環(huán)保。
[0027]2.本發(fā)明的方法中所制得的丙戊酸收率可高達93%，例如，在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中收率可高達98%。
[0028]3.本發(fā)明的方法簡單易行，反應過程易于控制，無需復雜的專用設備，符合工業(yè)化大生產的要求。
【具體實施方式】
[0029]以下通過【具體實施方式】的描述對本發(fā)明作進一步說明，但這并非是對本發(fā)明的限制，本領域技術人員根據本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進，但是只要不脫離本發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內。
[0030]在雙丙戊酸鈉合成工藝中，通常將丙戊酸鈉與丙戊酸以等摩爾比在有機溶劑中加熱反應，然后進行結晶、分離，從而得到雙丙戊酸鈉晶體(可參見(例如)美國專利文獻US4, 988，731和US5，212，326)，而剩余的溶液即為本文中所述的雙丙戊酸鈉結晶母液，其中還含有部分未結晶析出的雙丙戊酸鈉以及有機溶劑等。[0031]本文中所述的“％ (w/v)”指的是重量/體積百分比，即:(溶質重量(g)/溶液體積(mL)) X100%。
[0032]本文中所述的雙丙戊酸鈉也稱為丙戊酸半鈉、2-丙基戊酸半鈉鹽，國際非專利藥品名稱(INN)為:Valproate semisodium, CAS:76584-70_8，美國采用藥名(USAN)為:divalproex sodium,分子式:C16H3104Na,分子量:310.40?；瘜W結構式如下化學結構式I所
示，它是由等摩爾的丙戊酸和丙戊酸鈉組成的低分子聚合物。
[0033]
【權利要求】
1.一種雙丙戊酸鈉結晶母液的回收利用方法，其包括: 1)將雙丙戊酸鈉結晶母液進行濃縮，從而得到含有雙丙戊酸鈉的固態(tài)混合物； 2)將步驟I)得到的固態(tài)混合物與堿溶液混合，使所述的固態(tài)混合物溶解，從而得到混合溶液； 3)將步驟2)得到的混合溶液與無機鹽混合，以產生丙戊酸鹽沉淀，分離，得到所述的丙戊酸鹽沉淀；以及 4)將步驟3)得到的丙戊酸鹽沉淀與酸溶液混合，得到有機層，將所述有機層進行分餾，從而得到丙戊酸。
2.根據權利要求1所述的方法，其中，所述的雙丙戊酸鈉結晶母液中的溶劑為丙酮、丁酮、乙醇或丁醇，更 優(yōu)選為丙酮。
3.根據權利要求1所述的方法，其中，步驟2)得到的混合溶液的pH為7.5-9.5，更優(yōu)選為8.0。
4.根據權利要求1所述的方法，其中，所述的堿溶液為氫氧化鈉溶液。
5.根據權利要求4所述的方法，其中，所述的氫氧化鈉溶液的濃度為10-30%(w/v)，更優(yōu)選為25% (w/v)。
6.根據權利要求1所述的方法，其中，步驟2)還包括:向所述的混合溶液中加入活性炭進行脫色處理。
7.根據權利要求1所述的方法，其中，步驟3)中的無機鹽為氯化鎂或氯化鈣。
8.根據權利要求1所述的方法，其中，所述的酸溶液為鹽酸溶液。
9.根據權利要求8所述的方法，其中，所述的鹽酸溶液的濃度為1-lOmol/L，更優(yōu)選為2mol/L。
10.根據權利要求1所述的方法，其中，在步驟4)中，將所述的有機層進行減壓分餾，所述的減壓分餾的溫度為112-114°C，壓強為7-8mmHg。
【文檔編號】C07C53/128GK103664570SQ201210339737
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月13日 優(yōu)先權日:2012年9月13日
【發(fā)明者】張小均, 馬德銀, 趙德, 李明川 申請人:北大方正集團有限公司, 北大國際醫(yī)院集團西南合成制藥股份有限公司, 北大國際醫(yī)院集團有限公司