專利名稱：哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶及其制備方法、以及包含該共晶的藥物組合物及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及復方藥物的共晶領域，具體地，涉及抗菌藥物哌拉西林鈉與舒巴坦鈉的共晶及其制備方法，以及包含該哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶的藥物組合物及其在治療產(chǎn)NDM-I “超級細菌”等耐藥菌感染中的應用。
背景技術：
NDM-1 是新德里金屬 β-內(nèi)酸胺酶-I (New Delhi metallo-β -lactamase-1)的英文縮寫，由2010年8月11日發(fā)表在英國著名醫(yī)學雜志《The Infectious Diseases》的一篇文章所報道。由于攜帶該基因的細菌會產(chǎn)生一種特殊的內(nèi)酰胺酶，且活性部位為金屬離子，又首先在印度首都新德里出現(xiàn)，所以得名NDM-1。產(chǎn)NDM-I的細菌一般以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌為主，這些細菌既可引起醫(yī)院內(nèi)感染，也有社區(qū)感染；包括尿路感染、血·流感染、肺炎、導管相關感染、傷口感染等。全球上市的近200種抗生素對這種新型超級細菌幾乎束手無策(房咪，等，2011)。因此，尋找一種能有效抑制產(chǎn)NDM-I “超級細菌”等耐藥菌感染的藥物已經(jīng)迫在眉睫。哌拉西林鈉(Piperacillin sodium)是半合成青霉素類抗生素，臨床適用于敏感腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬所致的敗血癥、上尿路及復雜性尿路感染、呼吸道感染、膽道感染、腹腔感染、盆腔感染以及皮膚和軟組織感染等。舒巴坦鈉(Sulbactamsodium, SBT)是一種β _內(nèi)酰胺酶抑制劑，對耐藥的金葡菌、肺炎桿菌及大腸桿菌產(chǎn)生的青霉素酶十分有效，還能穿透細菌胞壁，抑制細菌在胞內(nèi)產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶；而SBT本身還有顯著抑制脆弱擬桿菌產(chǎn)生的頭孢菌素酶，能有效殺死不動桿菌(張春輝，等，2004)。哌拉西林鈉、舒巴坦鈉聯(lián)用有較好的穩(wěn)定性，對臨床常見產(chǎn)酶菌顯示出了較強的抗菌活性，擴大了抗菌譜，在國內(nèi)外市場應用廣闊(孫明杰，等，2007)。晶型是藥物的一個重要的理化性質(zhì)，在藥品質(zhì)量控制方面，不同晶型可能具有不同的穩(wěn)定性進而影響藥品質(zhì)量。若藥品晶型固定，則質(zhì)量更穩(wěn)定，更易控制，否則可能造成藥品批次之間的質(zhì)量差異，使其穩(wěn)定性各不相同。專利申請JP2007099763A公開了兩種哌拉西林鈉一水合物的新結晶，分別命名為I型結晶和II型結晶，這兩種晶型的特征在于在PXRD中分別具有以下特征衍射角(2 Θ ):
3.9、4. 6、5. 6、6. 7、9. 8和7. 3、7. 9°。該專利指出這兩種晶型的哌拉西林鈉在溶出、吸濕性、純度、穩(wěn)定性等方面的性能均好于無定形的哌拉西林鈉。其中，I型的制備方法是將一定量(例如60g)的哌拉西林鈉加入至一定量醇的水溶液中(例如120mL乙醇+12mL水)，濾出不溶物后，先后加入一定量的溶劑(例如300mL四氫呋喃)，再滴加入一定量的酸溶液(例如6mL乙酸+60mL四氫呋喃)，然后于15_20°C下攪拌24小時，將生成的晶體濾出，以醇溶液(例如乙醇/_其他溶劑)洗滌得目標產(chǎn)物,含水量3. 2%。II型的制備方法是將一定量(例如2g)的哌拉西林鈉加入至一定量醇的水溶液中(例如4mL乙醇+ImL水)，濾出不溶物后，加入一定量的堿(例如O. 03g乙酸鈉)及一定量的乙醇(例如12mL)，然后于5°C下攪拌24小時，將生成的晶體濾出，以乙醇洗滌得目標產(chǎn)物，含水量3. 2%。專利JP2007246514A公開了兩種哌拉西林鈉的結晶，一種為哌拉西林一水合物，另一種為哌拉西林溶劑化物的新穎結晶，分別命名為III型結晶和IV型結晶。這兩種晶型的特征在于在PXRD中分別具有以下特征衍射角(2 Θ ) :6· I、10. 2、12. 4、15. 6、15. 8、18. 6和5. 3,6. 1,8. 7,10. 2,12. 4,18. 6°。該專利指出與無定形的哌拉西林鈉相比，這兩種結晶形式具有優(yōu)良的溶解度、低吸濕性及較小的粉末體積，在工業(yè)生產(chǎn)中易于過濾和干燥，純度聞，有關物質(zhì)含量低。其中，III型的制備方法是將一定量(例如2g)的哌拉西林鈉加入至一定量酮、DMF和水的混合溶液中(例如2mL 丁酮+DMF 3. 8mL+0. 6mL水)，然后再加入一定量的酮(例 如IOmL 丁酮)，濾出不溶物，然后于5°C下靜置24小時，將生成的晶體濾出，再先后以一定量的酮溶液(例如3mL 丁酮+DMFO. 9mL+0. ImL水)、一定量的酮(例如6mL 丁酮)洗滌得目標產(chǎn)物，含水量3. 2%。IV型的制備方法是將一定量(例如2g)的哌拉西林鈉加入至一定量二氧六環(huán)、水和另一種溶劑的混合溶液中(例如6mL 二氧六環(huán)+1. 2mL水+丙酮13mL)，濾出不溶物后，于5°C下靜置24小時，將生成的晶體濾出，再以一定量的酮溶液(例如IOmL丙酮)洗滌得目標產(chǎn)物，含水量3.0%，二氧六環(huán)含量7.3%。專利申請CN200880003783. I公開了兩種哌拉西林鈉一水合物的新晶型，分別命名為V型結晶和VI型結晶。這兩種晶型的特征在于在PXRD中分別具有以下特征衍射角(2 Θ ) 3. 7,5. 5,7. 3,11. 6,14. 5、18· O 和 5. 6,7. 8,12. 3,15. 5,17. 5,23. 3,24. 8,28. 5。。該
專利指出與無定形的哌拉西林鈉相比，這兩種結晶形式具有優(yōu)良的溶解度、低吸濕性，在工業(yè)生產(chǎn)中易于過濾和干燥，純度高，有關物質(zhì)含量低。其中，V型的制備方法是將一定量(例如50g)的III型哌拉西林鈉結晶加入至配備過濾器的壓力容器(68mm內(nèi)徑，180mm長)中，在一定溫度(例如40°C)和一定壓力下(例如20MPa)以至少加入一種溶劑的二氧化碳混合物(例如二氧化碳乙酸甲酯=96 4)處理后得到。VI型的制備方法是將一定量(例如200g)的III型哌拉西林鈉結晶加入至配備過濾器的壓力容器(68mm內(nèi)徑，180mm長)中，在一定溫度(例如40°C )和一定壓力下(例如40MPa)以純二氧化碳處理一定時間(例如4小時)得到。而在舒巴坦鈉的晶型方面一周福富等研究了反應溶媒乙酸乙酯、丙酮、乙醇、甲醇對舒巴坦鈉晶態(tài)的影響，通過偏光顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)在不同溶媒中反應的舒巴坦鈉干品其晶態(tài)差異較大。丙酮為溶媒時，舒巴坦鈉結晶類似薄形圓盤體，干品結塊嚴重；乙酸乙酯為溶媒時，舒巴坦鈉結晶類似圓柱體，晶體較大，流動性較好；乙醇為溶媒時，舒巴坦鈉結晶類似不規(guī)則的圓錐或扇形類粘合體，流動性好；甲醇為溶媒時，舒巴坦鈉結晶為分散的長細針狀體，松密度小，流動性差，粉碎后流動性可適當改善(淮海醫(yī)藥，2005,9 (23)，423)。但以上研究僅提供了簡單的形貌描述圖，無粉末X-射線衍射、TG/DSC等系統(tǒng)全面的研究，即未對舒巴坦鈉開展晶型研究。藥品有效期是指該藥品被批準的使用期限，表示該藥品在規(guī)定的貯存條件下能夠保證質(zhì)量穩(wěn)定的期限。在醫(yī)院的采購過程中，一般要求采購至少有I年以上有效期的藥品；在倉儲和藥房配發(fā)過程中，往往會發(fā)生藥品因過期或即將過期而不能配發(fā)的情況。目前市售的哌拉西林鈉與舒巴坦鈉各自的制劑的有效期均為24個月。由于抗生素從生產(chǎn)到臨床有較長的過程，包括檢驗運輸?shù)鹊?，并且臨床抗生素用量大，因此有時會出現(xiàn)由于藥品有效期較短，易發(fā)生退換貨、難以銷售等問題。若能提高哌拉西林鈉與舒巴坦鈉相關產(chǎn)品的穩(wěn)定性，延長藥品的有效期，必然會提高其經(jīng)濟 性和安全性。而哌拉西林鈉舒巴坦鈉復方制劑在臨床上有較好的應用價值(孫明杰，2007)，但并無有關其混合物結晶晶態(tài)的研究報道，在生產(chǎn)過程中更沒有通過晶型控制產(chǎn)品的質(zhì)量。藥物共晶是活性藥物成分通過氫鍵、π - π堆積作用、范德華力等非共價鍵和共晶形成物結合在一個晶格中形成的。它是一種新的藥物固體形態(tài)，在藥劑學中有很大的應用價值。與兩種或幾種藥物簡單混合相比，藥物共晶可以在不改變藥物共價結構的同時引入新的組分，并極大地提高復方藥物的穩(wěn)定性。因此，研究藥物共晶，有利于選擇和增進藥物療效，保證固體原料藥及其制劑在制備和儲存過程中含量、純度的穩(wěn)定性及晶型的一致性，并可延長藥品有效期。市售哌拉西林鈉的性狀為白色或類白色無定形粉末，因而以其為原料的復方哌拉西林鈉與舒巴坦鈉(無輔料)也為無定形固體，最終導致目前市售的哌拉西林鈉與舒巴坦鈉復方制劑的有效期僅勉強達到24個月。因此，在工業(yè)上仍然期望能夠發(fā)現(xiàn)具有更加穩(wěn)定形態(tài)的哌拉西林鈉與舒巴坦鈉復方制劑，通過提高復方藥物的穩(wěn)定性，延長藥品的有效期，亦必然會提高其經(jīng)濟性和安全性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于，提供一種哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶。該晶體可以有效地解決目前哌拉西林鈉與舒巴坦鈉復方制劑的穩(wěn)定性差、有效期短等現(xiàn)有技術存在的問題。本發(fā)明的另一目的在于，提供一種所述哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶的制備方法。本發(fā)明的又一目的在于，提供一種包含所述哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶的藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明的再一目的在于，提供所述哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶的藥物組合物在制備治療產(chǎn)NDM-I “超級細菌”等耐藥菌感染的藥物中的應用。本發(fā)明提供的哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶，其包含在X-射線粉末衍射分析譜圖中由 2 Θ 表示的 14. 24,16. 58,16. 79,17. 77,19. 20,20. 21,20. 39,23. 06,27. 86 和 32. 16。的衍射角。本發(fā)明提供的哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶，其在X-射線粉末衍射分析譜圖中，晶面間距成Α)和衍射峰高相對強度IAtl的參數(shù)(記為d/1/g包括6. 21/100. O,
5.34/28. 5,5. 27/10. 6,4. 98/12. 9,4. 61/29. 0,4. 39/22. 2,4. 35/17. 4, 3. 85/7. 9，
3.20/18. 6,2. 78/8. 2。具體地，所述共晶在X-射線粉末衍射分析譜圖中，晶面間距成A)、衍射峰高相對強度 1/1。和 2 Θ 的參數(shù)(記為 d/I/I0/2 Θ )包括:6· 21/100. 0/14. 24，5. 34/28. 5/16. 58，
5.2 7/10. 6/16. 79, 4. 98/12. 9/17. 77, 4. 61/29. 0/19. 20, 4. 39/22. 2/20. 21,4.35/17. 4/20. 39，3. 85/7. 9/23. 06，3. 20/18. 6/27. 85，2. 78/8. 2/32. 16。進一步地，d/I/I0/2Θ 優(yōu)選包括6. 21/100. 0/14. 24，5· 34/28. 5/16. 58，
5.27/10. 6/16. 79, 5. 05/4. 2/17. 53,4. 98/12. 9/17. 76, 4. 83/3. 4/18. 36,
4.61/29. 0/19. 20, 4. 39/22. 2/20. 21, 4. 35/17. 4/20. 39, 3. 85/7. 9/23. 06,3. 61/4. 0/24. 58，3. 56/5. 2/24. 96，3. 20/18. 6/27. 85，3. 09/4. 5/28. 78,2. 90/3. 0/30. 77，2. 84/4. 2/31. 42,2. 78/8. 2/32. 16,2. 66/3. 8/33. 65,2. 57/2. 9/34. 85，2. 49/5. 8/35. 93，
2.34/4. 6/38. 31,2. 31/3. 8/38. 82。其中，所述哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶在差示掃描量熱分析譜圖中，約在192. 20C >287. 9°C處有放熱峰。
其中，所述哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶在紅外吸收光譜中，約在3437、2976、1774、1715U676U607U520U464U398U304U 196,1124,1090,1013,949,897,750,704,600cm_1處有吸收峰。進一步地，所述紅外吸收光譜由KBr壓片法測定得到。本發(fā)明提供的哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶的制備方法，包括將哌拉西林鈉和舒巴坦鈉加入至酮、二甲基甲酰胺(DMF)和水的混合溶液I中，再加入酮1，濾出不溶物；然后于2 10°C下靜置20 30小時，將生成的晶體濾出；再依次用酮、二甲基甲酰胺和水的混合溶液2、酮2洗滌濾出的晶體，即得共晶。其中，所述的酮(混合溶液I和2中的酮以及酮I和酮2)均選自苯丙酮，2-戊酮，丁酮和丙酮中的一種或幾種，優(yōu)選丁酮或/和丙酮。 其中，哌拉西林鈉、舒巴坦鈉的投料摩爾比在一定的范圍內(nèi)波動對共晶A的質(zhì)量無影響，該范圍為2 : I I : 2，優(yōu)選為I. 5 : I I : I. 5，更優(yōu)選I. 25 I I : 1.25，最優(yōu)選 I. 057 : I I : I. 054。進一步地，濾出不溶物后，靜置的溫度優(yōu)選5°C。靜置的時間優(yōu)選24小時。其中，混合溶液I中酮、二甲基甲酰胺和水三者的體積比為(40 50) (30 35) 12?；旌先芤?中酮、二甲基甲酰胺和水三者的體積比為(720 800) (60 68) (20 24)。其中，哌拉西林鈉與混合溶液I總量的質(zhì)量體積比(g : mL)為(40 42) (82 97)。其中，哌拉西林鈉與酮I的質(zhì)量體積比(g : mL)為(40 42) (280 300)。本發(fā)明提供的包含所述哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶的藥物組合物，其中含有1% 100%所述的哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶，優(yōu)選含有20% 100%所述的哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶，更優(yōu)選含有50% 100%所述的哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶。這里的百分數(shù)指的是重量百分比。其中，所述藥物組合物中除了共晶外，還含有O 80 %的哌拉西林鈉或/和舒巴坦鈉，優(yōu)選O 50%。加入的量是相對于藥物組合物的總重量而言的。本發(fā)明的藥物組合物還可以制備成藥學上可接受的劑型，具體可以為注射劑。其中，所述注射劑優(yōu)選為粉針劑。本發(fā)明所述藥物組合物的制備方法，包括將共晶過80目篩粉碎后，在無菌室100級條件下混合，即得；也可以將共晶粉碎后，加入所述比例的哌拉西林鈉或/和舒巴坦鈉，再進行混合。本發(fā)明的藥物組合物使得哌拉西林鈉和舒巴坦鈉的裝量差異降至最低，有效降低兩者標示比例范圍的波動。本發(fā)明提供所述哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶的藥物組合物在制備抗菌藥物中的應用。進一步地，本發(fā)明提供所述哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶的藥物組合物在制備治療耐藥菌感染的藥物中的應用，即上述抗菌藥物指治療耐藥菌感染的藥物。更進一步地，耐藥菌指NDM_1 “超級細菌”等耐藥菌。本發(fā)明將哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶命名為哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶A(在本申請文本中簡稱“共晶A”)。 為了提高復方哌拉西林鈉舒巴坦鈉的穩(wěn)定性，本申請的發(fā)明人在研究哌拉西林鈉與舒巴坦鈉復方制劑的過程中，深入考察了哌拉西林鈉的現(xiàn)有晶型研究，我們的重復研究表明由于哌拉西林鈉一水合物晶型I和II制備過程中需要額外加入有機酸或有機堿，而哌拉西林鈉本身為有機弱堿，結果導致產(chǎn)物中混入相當量的哌拉西林一水合物，雖然產(chǎn)品物理的穩(wěn)定性提高，但產(chǎn)品的含量不穩(wěn)定，不利于臨床用藥。而在晶型IV的制備中用到有機溶劑二氧六環(huán)，其明顯對患者健康不利。此外，哌拉西林鈉一水合物晶型V和VI采用超臨界流體處理，明顯增加產(chǎn)品生產(chǎn)的難度、安全性和成本。因而，綜合比較，我們認為進行晶型III具有藥用潛力，其制備條件也比較合理。然而，本申請的發(fā)明人經(jīng)過大量的實驗卻意外地發(fā)現(xiàn)以哌拉西林鈉III晶型的制備條件處理復方哌拉西林鈉舒巴坦鈉時，得到的晶體產(chǎn)物居然不含III晶型哌拉西林鈉及現(xiàn)有的其他晶型的哌拉西林鈉，得到的是一種新的哌拉西林鈉與舒巴坦鈉的共晶，其在工業(yè)生產(chǎn)中易于過濾和干燥，具有優(yōu)良的溶解度(>2% )和低吸濕性(< 1% )，含量高(室溫放置28個月其中的哌拉西林鈉和舒巴坦鈉的含量均高于96. 5% )，有關物質(zhì)含量低(室溫放置28個月總的有關物質(zhì)不超過2% )。由該共晶(命名為共晶A)制備的復方組合物/制劑穩(wěn)定性明顯改善，不但延長了產(chǎn)品貨架壽命，而且進一步提高了產(chǎn)品的安全性，降低了藥品的潛在的不良風險，進一步保護了患者健康。通常地，在藥物組合物/制劑的生產(chǎn)過程中，由于稱量、混合、裝樣等操作的影響，導致單位制劑的含量不可能與標示量一致。因而，按照相關的制劑指導原則，單位制劑中活性物質(zhì)的含量范圍在標示量的90% 110%之間時通?？梢砸暈楦鲉挝恢苿╅g的含量一致，為合格產(chǎn)品。相應地，復方制劑雖然活性物質(zhì)超過一個，但是對各活性物質(zhì)的含量要求相同。然而，對于復方制劑，雖然單位制劑中的每個活性物質(zhì)的含量范圍在標示量的90% 110%之間時可以視為各單位制劑間的含量一致，但是各活性物質(zhì)含量的相對比例范圍將擴大。對于含有兩個活性物質(zhì)的復方制劑而言，例如標示比例為I : I的兩個活性物質(zhì)的復方制劑，根據(jù)上述原則，則其中的兩個活性物質(zhì)的實際比例范圍在81. 8% 122. 2%時通常仍然視為合格。然而，如此寬的波動范圍極易使臨床上對藥物敏感的患者受到潛在的損害，并且可能影響藥效，因而，一直期望發(fā)現(xiàn)能夠有效降低復方制劑中活性物質(zhì)比例的波動范圍的方法。而本發(fā)明中，在哌拉西林鈉與舒巴坦鈉的藥物組合物或復方制劑中使用本發(fā)明的共晶，能夠克服裝量偏差。由于共晶中哌拉西林鈉和舒巴坦鈉的比例固定，基本恒定地保持在質(zhì)量比2 I左右，因而在制備該復方時就避免了常規(guī)生產(chǎn)中分別投料造成的舒巴坦鈉和哌拉西林鈉的比例批次間變異大，特別是潛在的、影響臨床效果的嚴重比例失調(diào)問題，提高了給藥的準確性。因此，本發(fā)明提供的共晶用于治療產(chǎn)NDM_1“超級細菌”等耐藥菌的感染，抗菌活性不變，療效穩(wěn)定；具有優(yōu)良的溶解度、低吸濕性及較小的粉末體積，由其制備的復方組合物/制劑穩(wěn)定性明顯改善，延長了產(chǎn)品貨架壽命和有效期，提高了產(chǎn)品的經(jīng)濟性；使用本發(fā)明的共晶制備復方制劑能夠克服裝量偏差，避免了常規(guī)生產(chǎn)中分別投料舒巴坦鈉和哌拉西林鈉造成兩者比例批次間變異大的問題，質(zhì)量更易控制；并且在工業(yè)生產(chǎn)中易于過濾和干燥、純度高，有關物質(zhì)含量低；這些都進一步提高了產(chǎn)品的安全性，降低了藥品的潛在的不良風險，進一步保護了患者健康。


圖Ι-a顯示按實施例I制備得到的哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶A的X射線粉末衍射譜圖(全部部分)，縱坐標表示強度，橫坐標表示2 Θ衍射角。 圖Ι-b顯示按實施例I制備得到的哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶A的X射線粉末衍射譜圖(2Θ衍射角低于40的部分)，縱坐標表示強度，橫坐標表示2 Θ衍射角。圖2顯示按實施例4測得的市售哌拉西林鈉舒巴坦鈉粉針劑(質(zhì)量比2 1，無定形)的X射線粉末衍射譜圖，縱坐標表示強度，橫坐標表示2 Θ衍射角。圖3顯示按實施例I制備得到的哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶A的DSC譜圖。圖4顯示按實施例I制備得到的哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶A的IR譜圖，縱坐標表示透射率，橫坐標表示波數(shù)。圖5顯示按實施例4測得的市售哌拉西林鈉舒巴坦鈉粉針劑(質(zhì)量比2 1，無定形)的IR譜圖,縱坐標表示透射率,橫坐標表示波數(shù)。圖6顯示按實施例I制備得到的哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶A的HPLC圖。圖7顯示按實施例2制備得到的哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶A的HPLC圖。圖8顯示按實施例3制備得到的哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶A的HPLC圖。圖9顯示按實施例5測得的以中檢所提供的哌拉西林鈉、舒巴坦鈉對照品按摩爾比為I : I (分別以哌拉西林和舒巴坦計)混合后的HPLC圖。
具體實施例方式以下通過各實施例對本發(fā)明作進一步描述，但是這些實施例不限制本發(fā)明的保護范圍。本發(fā)明未具體描述的實驗操作方法和條件均為本領域的常規(guī)選擇。本發(fā)明采用的是BRUKER D8 ADVANCE X射線粉末衍射儀，測定條件=CuKa輻射，管壓40kV，2 Θ掃描范圍5 60°，掃描速度17. 7s/步，步長O. 02° d射線粉末衍射實驗數(shù)據(jù)以晶面間距c/(A)和衍射峰相對強度IAtl表示(如實施例I表I中的I % )，記為d/I/%。X射線粉末衍射圖譜的理論探討可見于“X射線衍射過程(X-ray diffraction procedures)”，H. P. Klug 和 L.E· Alexander，J. Wiley，New York (1974)。采用德國 NETZSCH 公司 STA409 綜合熱分析儀進行DSC測定。測定條件升溫速度ΙΟΚ/min ;保護氣N2流量30mL/min ;吹掃氣N2流量20mL/min ;溫度范圍35_300°C。采用德國Bruker公司的Tensor 27紅外光譜儀，KBr壓片法測定紅外光譜。本發(fā)明中所有的含量及純度測定均采用高效液相(HPLC)的方法，色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以O. 005mol/L四丁基氫氧化銨-乙腈(70 30);用醋酸調(diào)pH至5. O為流動相，流速為每分鐘I. 5mL ;檢測波長為230nm。理論塔板數(shù)按舒巴坦峰計算應不得低于于3500，哌拉西林峰與舒巴坦峰的分離度應符合規(guī)定，使用HPLC正式測定前，還需對各具體待定量物質(zhì)的精密度、準確度、線性和范圍做方法學驗證。本發(fā)明中的“中檢所”就是指中國藥品生物制品檢定所。本發(fā)明所給出的溫度為攝氏度，此外，除具體說明外，哌拉西林鈉和舒巴坦鈉的量均以相應的哌拉西林和舒巴坦計。所用的高純度酮指的是酮的質(zhì)量含量不低于99%。
實施例I將哌拉西林鈉(以鹽計)40g(0. 074mol)和舒巴坦鈉(以鹽計)20g (O. 078mol),加入至40mL丙酮+32mL DMF+12mL水的混合溶液(混合溶液I)中，然后再加入280mL丙酮(高純度酮I)，過濾出不溶物后，于5°C下靜置24小時，將生成的晶體濾出，再先后以72mL丙酮+6. 8mL DMF+2. 4mL水的混合溶液(混合溶液2)、以及120mL丙酮(高純度酮2)洗滌上述靜置后濾出的晶體，得到白色晶體，即哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶A，其X-射線粉末衍射譜圖如圖l_a所示(對應的數(shù)據(jù)見表1，2 Θ衍射角低于40的部分見附圖Ι-b)，其DSC譜圖如圖3所示，其IR譜圖與如圖4所示。表I :共晶A的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)
權利要求
1.一種哌拉西林鈉與舒巴坦鈉(摩爾比I : I)的共晶，其包含在X-射線粉末衍射分析譜圖中由 2 Θ 表示的 14. 24,16. 58,16. 79,17. 77,19. 20,20. 21,20. 39,23. 06,27. 86 和32.16°的衍射角。
2.根據(jù)權利要求I所述的共晶，其特征在于，其在X-射線粉末衍射分析譜圖中，晶面間距成A)、衍射峰高相對強度1/%和2 Θ的參數(shù)，記為d/I/%/2 Θ，其包括6. 21/100. 0/14. 24, 5. 34/28. 5/16. 58, 5. 27/10. 6/16. 79, 4. 98/12. 9/17. 77，4.61/29. 0/19. 20, 4. 39/22. 2/20. 21,4. 35/17. 4/20. 39, 3. 85/7. 9/23. 06,3.20/18. 6/27. 86，2. 78/8. 2/32. 16。
3.根據(jù)權利要求2所述的共晶，其特征在于，d/I/I0/2Θ包括6. 21/100.0/14. 24，5.34/28. 5/16.58，5.27/10.6/16.79，5.05/4. 2/17.53，4.98/12.9/17.76，4.83/3. 4/18. 36, 4. 61/29. 0/19. 20, 4. 39/22. 2/20. 21, 4. 35/17. 4/20. 39,3.85/7. 9/23. 06，3. 61/4. 0/24. 58，3. 56/5. 2/24. 96，3. 20/18. 6/27. 85，3. 09/4. 5/28. 78，2.90/3. 0/30. 77，2. 84/4. 2/31. 42，2. 78/8. 2/32. 16，2. 66/3. 8/33. 65，2. 57/2. 9/34. 85，2.49/5. 8/35. 93，2. 34/4. 6/38. 31,2. 31/3. 8/38. 82。
4.根據(jù)權利要求I 3任意一項所述的共晶，其特征在于，其在差示掃描量熱分析譜圖中，在192. 20C >287. 9°C處有放熱峰。
5.根據(jù)權利要求I 4任意一項所述的共晶，其特征在于，其在紅外吸收光譜中，在3437、2976、1774、1715、1676、1607、1520、1464、1398、1304、1196、1124、1090、1013、949、897、750、704、600cm-l 處有吸收峰。
6.權利要求I 5任意一項所述共晶的制備方法,包括將哌拉西林鈉和舒巴坦鈉加入至酮、二甲基甲酰胺和水的混合溶液I中，再加入酮1，濾出不溶物；然后于2 10°C下靜置20 30小時，將生成的晶體濾出；再依次用酮、二甲基甲酰胺和水的混合溶液2、酮2洗滌濾出的晶體，即得共晶。
7.根據(jù)權利要求6所述的方法，其特征在于，所述的酮、酮I和酮2均選自苯丙酮，2-戊酮，丁酮和丙酮中的一種或幾種。
8.一種哌拉西林鈉和舒巴坦鈉的質(zhì)量比為2 I (分別以哌拉西林和舒巴坦計)粉針齊U，其中含有1% 100%的哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶。
9.根據(jù)權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，含有50% 100%的哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶。
10.權利要求8 9任意一項所述的藥物組合物在制備治療產(chǎn)NDM-I耐藥菌感染的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶及其制備方法、以及包含該共晶的藥物組合物及其在治療產(chǎn)NDM-1“超級細菌”等耐藥菌的感染上的應用。所述哌拉西林鈉與舒巴坦鈉共晶包含在X-射線粉末衍射分析譜圖中由2θ表示的14.24、16.58、16.79、17.77、19.20、20.21、20.39、23.06、27.86和32.16°的衍射角。本發(fā)明提供的共晶具有優(yōu)良的溶解度、低吸濕性及較小的粉末體積，在工業(yè)生產(chǎn)中易于過濾和干燥、純度高，有關物質(zhì)含量低；由該共晶制備的復方制劑穩(wěn)定性明顯改善，不但能延長了產(chǎn)品貨架壽命，而且進一步提高了產(chǎn)品的安全性，降低了藥品的潛在的不良風險，進一步保護了患者健康。
文檔編號C07D499/04GK102898438SQ20121034146
公開日2013年1月30日 申請日期2012年9月14日 優(yōu)先權日2012年9月14日
發(fā)明者不公告發(fā)明人 申請人:北京新天宇科技開發(fā)有限公司