專利名稱：手性巴氯芬的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，尤其是涉及ー種手性巴氯芬((S)-巴氯芬(I)、(R)-巴氯芬(II))的制備方法。
背景技術(shù)：
Y-氨基丁酸(GABA)，是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，具有重要的生理功能，如降低血壓、促使精神安定、促進(jìn)腦部血流、增進(jìn)腦活力、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞、増加生長(zhǎng)激素分泌、健肝利腎、改善更年期綜合癥等。巴氯芬(3-(4-氯苯基)-4-氨基丁酸)為已知的高選擇性高活性GABAb受體激動(dòng)劑。文獻(xiàn)報(bào)道(Eur.J. Pharmacol. , 1978, 52，133)，(R)-巴氯芬活性強(qiáng)于(S)-巴氯芬，(結(jié)構(gòu)式見1、11)但目前
僅有其消旋體上市。
權(quán)利要求
1.一種手性巴氯芬的制備方法，包括如下步驟
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，所述步驟(I)采用3-(4-氯苯基)戊二酸酐在手性催化劑作用下不對(duì)稱開環(huán)酯化制得中間體(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸單酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，所述手性催化劑為二氫奎尼丁類衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，所述二氫奎尼丁類衍生物為1，4-蒽醌雙二氫奎尼丁醚、2，5- 二苯基-4，6-嘧啶雙二氫奎尼丁醚或1，4-酞嗪雙二氫奎尼丁醚。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，所述二氫奎尼丁類衍生物為(DHQD)2AQN。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，所述3-(4-氯苯基)戊二酸酐與手性催化劑的摩爾比為1:0. 05 I。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，所述3-(4-氯苯基)戊二酸酐與手性催化劑的摩爾比為1:0. 3。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，所述不對(duì)稱開環(huán)酯化的反應(yīng)溫度為-2(T-60°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，所述不對(duì)稱開環(huán)酯化的反應(yīng)溶劑為乙醚、苯或甲苯。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，所述不對(duì)稱開環(huán)酯化的反應(yīng)溶劑為乙醚。
11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，所述手性催化劑可回收并重復(fù)利用。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，所述步驟(2)中的氨解反應(yīng)，氨解試劑為氨水，反應(yīng)溫度為1(T30°C，反應(yīng)時(shí)間為4 6d。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的制備方法，所述步驟(2)中的霍夫曼重排反應(yīng)，所用試劑為雙三氟乙酰氧基碘代苯，與(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸單酯的氨解產(chǎn)物(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸酰胺的摩爾比為I. Γ ·8:1 ;反應(yīng)溫度為1(T30°C，反應(yīng)時(shí)間為24 30h。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的制備方法，所述步驟(2)中的霍夫曼重排反應(yīng)所用溶劑為乙腈和水，體積比為1:1 ;所用水為蒸懼水。
全文摘要
本發(fā)明涉及“手性巴氯芬的制備方法”，屬于手性化合物的合成領(lǐng)域。該方法的合成路線是以3-(4-氯苯基)戊二酸為起始原料縮合制得3-(4-氯苯基)戊二酸酐；3-(4-氯苯基)戊二酸酐在手性催化劑作用下制得關(guān)鍵中間體(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸單酯；再經(jīng)過(guò)Curtius重排(或Hofmann重排)反應(yīng)制得手性巴氯芬。本發(fā)明方法反應(yīng)步驟簡(jiǎn)短、操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)品ee值高、成本低、收率高。
文檔編號(hào)C07C227/32GK102863347SQ20121035105
公開日2013年1月9日 申請(qǐng)日期2009年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月17日
發(fā)明者李靖, 冀蕾 申請(qǐng)人:孟坤