用于制備維拉佐酮的化合物及其中間體和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及用于制備維拉佐酮的化合物及其中間體和應(yīng)用。用于制備維拉佐酮的化合物如式Ⅰ所示，合成式Ⅰ化合物的中間體如式Ⅱ所示。式Ⅰ化合物可在制備維拉佐酮及其藥學(xué)上可接受鹽中應(yīng)用。式Ⅰ化合物作為新中間體在制備維拉佐酮中應(yīng)用，克服了現(xiàn)有文獻報道的缺陷，避免使用毒性較大的金屬催化劑及其有機磷配體，大幅降低了制備成本，簡化了操作，質(zhì)量穩(wěn)定可控，更適合大量工業(yè)化制備。
【專利說明】用于制備維拉佐酮的化合物及其中間體和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及用于制備維拉佐酮的化合物及其中間體和應(yīng)用。
技術(shù)背景
[0002]鹽酸維拉唑酮(vilazodonehydrochloride),化學(xué)名稱為 5-[4_[4_5[5_ 氰基-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2甲酰胺鹽酸鹽，其商品名為Viibryd。該藥物是由Trovis Pharma LLC制藥公司開發(fā)的抗抑郁藥物，于2011年I月由FDA批準(zhǔn)上
市，主要用于治療成年人重度抑郁癥。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下:
【權(quán)利要求】
1.式I表示的5-[4-[4-[5-氰基-1-(芳基磺酰基)-1Η-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲?；?

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物，其特征在于所述的取代或者未取代芳基為取代或者未取代苯基、取代或者未取代萘基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的式I化合物，其特征在于所述的取代苯基為烷基取代苯基，優(yōu)選對甲苯基；所述的取代萘基為萘-1-基、萘-2-基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物，其特征在于所述的烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基或正丁氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的式I化合物，其特征在于所述的R為乙氧基、甲氧基或者氨基；優(yōu)選為氣基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1~5中任一項所述的式I化合物，其特征在于所述的式I化合物選自以下任意一種化合物: 5-[4-[4-[5_氰基-1-(苯磺?；?-1Η-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酸乙酯； 5-[4-[4-[5-氰基-1-(對甲苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪_1_基]苯并呋喃-2-甲酸乙酯； 5- [4- [4- [5-氰基-1-(萘-1-基磺?；?-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃_2_甲酰胺； 5-[4-[4-[5_氰基-1-(苯磺酰基)-1Η-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺； 5- [4- [4- [5-氰基-1-(萘-2-基磺?；?-1H-吲哚_3_基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃_2_甲酰胺； 5-[4-[4-[5-氰基-1-(對甲苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪_1_基]苯并呋喃-2-甲酰胺。
7.一種制備權(quán)利要求1所述的式I化合物的方法，其特征在于，包括在有機溶劑中有機胺的作用下，式II化合物以一定摩爾比與式III化合物反應(yīng)得到式I化合物，其反應(yīng)式如下:
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備式I化合物的方法，其特征在于，所述的有機溶劑選自N, N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、丁酮、N-甲基吡咯烷酮或乙腈中的一種或者幾種混合物，優(yōu)選為N-甲基吡咯烷酮或乙腈；所述的有機胺選自三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶中的一種或者幾種混合物，優(yōu)選為三乙胺、二異丙基乙胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備式I化合物的方法，其特征在于，所述的式II化合物的制備方法，包括在酸性CF3COOH條件下、有機溶劑中，使用脂肪基硅烷或者金屬硼氫化試劑為還原劑將式IV化合物轉(zhuǎn)化為式II化合物。反應(yīng)式如下:
10.根據(jù)權(quán)利要求9中所述的制備式I化合物的方法，其特征在于，所述機溶劑選自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或三氟乙酸中的一種或幾種混合物，優(yōu)選為二氯甲烷或三氟乙酸，更加優(yōu)選為二氯甲烷；所述的脂肪基硅烷為三乙基硅烷、三丁基硅烷、三己基硅烷，優(yōu)選為三乙基硅烷；其中三乙基硅烷與化合物IV的摩爾比為2~10:1，優(yōu)選為2~5:1，更加優(yōu)選為2.2~3:1 ;所述的金屬硼氫化試劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫化鈣中的一種或幾種混合物，金屬硼氫化試劑優(yōu)選為硼氫化鈉。
11.用于合成權(quán)利要求1所述的式I化合物的中間體，其特征在于所述的中間體為式II表示的4-[5-氰基-1-(芳基磺?；?-1H-吲哚-3-基]丁基鹵代物:
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的中間體，其特征在于，所述的取代基:X為氯或溴；當(dāng)X為氯時，Ar為取代或未取代的萘基；當(dāng)X為溴時，Ar為取代或者未取代的苯基、萘基。
13.根據(jù)權(quán)利要求7所述的中間體，其特征在于，所述的中間體式II化合物選自以下任意一種化合物: 3- (4-溴丁基)-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈； 3- (4-溴丁基)-1-(對甲苯磺?；?-1H-吲哚-5-甲腈； 3- (4-溴丁基)-1-(萘-1-基磺?；?-1H-吲哚-5-甲腈； 3- (4-溴丁基)-1-(萘-2-基磺?；?-1H-吲哚-5-甲腈； 3- (4-氯丁基)-1-(萘-1-基磺?；?-1H-吲哚-5-甲腈； 3- (4-氯丁基)-1-(萘-2-基磺?；?-1H-吲哚-5-甲腈。
14.權(quán)利要求1~5中任一項所述的式I化合物在制備維拉佐酮或其藥學(xué)上可接受鹽中的應(yīng)用。
15.一種利用權(quán)利要求廣5中任一項所述的式I化合物制備維拉佐酮的方法，其特征在于，包括如下步驟:式I化合物5-[4-[4-[5-氰基-1-(芳基磺?；?-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰化物在溶劑中、堿性物質(zhì)作用下，當(dāng)R為氨基時，經(jīng)水解反應(yīng)得到維拉佐酮；當(dāng)R為烷氧基時，經(jīng)氨化、水解后得到維拉佐酮，其反應(yīng)式如下:
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【文檔編號】C07D209/10GK103570698SQ201210351535
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年9月20日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月1日
【發(fā)明者】張波, 馬彥琴, 張桂森, 楊相平 申請人:江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司