專利名稱：作為丙型肝炎病毒ns3絲氨酸蛋白酶抑制劑的硫化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的丙型肝炎病毒("HCV")蛋白酶抑制劑、含有一或多個(gè)這類抑制劑的醫(yī)藥組合物、制備這類抑制劑的方法，以及使用這類抑制劑治療丙型肝炎和相關(guān)病癥的方法。本發(fā)明還公開作為HCVNS3/NS4a絲氨酸蛋白酶抑制劑的新的化合物。本申請(qǐng)要求2004年2月27日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)系列號(hào)60/548，670的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV)是(+)_有意義單股RNA病毒，其已經(jīng)成為非-甲，非-乙型肝炎(NANBH)的主要病因，特別是在與血液-有關(guān)的NANBH(BB-NANBH)(參見，國際專利申請(qǐng)公布號(hào)WO 89/04669和歐洲專利申請(qǐng)公布號(hào)EP 381 216)中。NANBH與其它類型的病毒引起的肝臟疾病，如甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、δ型肝炎病毒(HDV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)和Epstein-barr病毒(EBV)，以及其它形式的肝臟疾病，如酒精中毒和原發(fā)膽汁性肝硬化顯然有別。最近，已經(jīng)鑒定、克隆并表達(dá)多肽加工和病毒復(fù)制所需的HCV蛋白酶。(參見，例如美國專利第5，712，145號(hào))。這種大約3000個(gè)氨基酸的多蛋白，從氨基終端到羧基終端，含有殼包核酸蛋白(C)、包膜蛋白(El和E2)，以及數(shù)個(gè)非-結(jié)構(gòu)蛋白(NSl、2、3、4a、5a和5b)。NS3是大約68 kda的蛋白，由HCV基因組的大約I 893個(gè)核苷酸編碼，并具有兩個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域:(a)絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域，由大約200個(gè)N-終端的氨基酸所組成；以及(b)在蛋白的C-終端的RNA-依賴性ATP酶結(jié)構(gòu)域。由于在蛋白序列、整體三維結(jié)構(gòu)和催化機(jī)制上的類似性，因而認(rèn)為NS3蛋白酶是胰凝乳蛋白酶家族的成員。其它胰凝乳蛋白酶樣的酶是彈性蛋白酶、因子X a、凝血酶、胰蛋白酶、血纖維蛋白溶酶、尿激酶、tPA和PSA。HCV NS3絲氨酸蛋白酶負(fù)責(zé)在NS3/NS4a、NS4a/NS4b、NS4b/NS5a和NS5a/NS5b接合處的多肽(多蛋白)的蛋白水解作用，并因此負(fù)責(zé)在病毒復(fù)制期間產(chǎn)生四個(gè)病毒蛋白。這制備出HCV NS3絲氨酸蛋白酶，一種有吸引力的抗病毒化學(xué)療法的標(biāo)靶。本發(fā)明化合物可抑制這類蛋白酶。它們也可調(diào)節(jié)丙型肝炎病毒(HCV)多肽的加工。已經(jīng)確定NS4a蛋白，一種大約6kda的多肽，是NS3的絲氨酸蛋白酶活性的輔因子。由NS3/NS4a絲氨酸蛋白酶自動(dòng)切割NS3/NS4a接合發(fā)生在分子內(nèi)(即順式)，而以分子間的方式加工其它切割位置(即反式)。HCV蛋白酶的天然切割 位置的分析，顯示在Pl處出現(xiàn)半胱氨酸并在Pl'處出現(xiàn)絲氨酸，且在NS4a/NS4b、NS4b/NS5a和NS5a/NS5b接合處中嚴(yán)格地保留這些殘基。NS3/NS4a接合處在Pl處含有蘇氨酸，并在Pl'處含有絲氨酸。假定在NS3/NS4a處的Cys — Thr取代，說明在該接合處需要順而非反式加工。參見，例如，Pizzi等(1994)Proc.Natl.Acad.Sci (USA) 91:888-892, Failla 等(1996)Folding&Design 1:35_42。NS3/NS4a 切割位置也比其它位置更容忍突變生成。參見，例如，Kollykhalov等(1994) J.Virol.68:7525_7533。也發(fā)現(xiàn)在切割位置的上游區(qū)中的酸性殘基需要有效的切割。參見，例如，Komoda等(1994)J.Virol.68:7351_7357。已經(jīng)報(bào)告了 HCV蛋白酶的抑制劑，包括抗氧化劑(參見，國際專利申請(qǐng)公布號(hào)WO98/14181號(hào))、某些肽和肽類似物(參見，國際專利申請(qǐng)公布號(hào)WO 98/17679號(hào)，Landro等(1997)Biochem.36:9340-9348, Ingallinella 等(1998)Biochem.37 =8906-8914,Llinas-Brunet 等(1998)Bioorg.Med.Chem.Lett.8: 1713-1718)、以 70-氨基酸多妝水輕蛋白酶抑制劑(eglin)c為基礎(chǔ)的抑制劑(Martin等(1998)Biochem.37:11459_11468，抑制劑親和力選自人類胰臟分泌胰蛋白酶抑制劑(hPST1-C3)和微型抗體(minibody)節(jié)目(repertoires) (MBip) (Dimasi 等(1997) J.Virol.71:7461-7469)、cVHE2 ( —種"胳馬它化的(camelized)"可變結(jié)構(gòu)域抗體片段)(Martin 等(1997)Protein Eng.10:607-614)，以及α 1-抗胰凝乳蛋白酶(ACT) (Elzouki等(1997) J.Hepat.27:42-28)。最近已經(jīng)公開一種核酶，其被設(shè)計(jì)成選擇性地破壞丙型肝炎病毒RNA (參見，BioWorld Today 9(217):4(1998年11 月 10 日，1998))。也參考1998年4月30日發(fā)表的PCT公布號(hào)WO 98/17679 (VertexPharmaceuticals incorporated) ;1998 年 5 月 28 日發(fā)表的 WO 98/22496 (F.Hoffmann-LaRoche AG);以及 1999 年 2 月 18 日發(fā)表的 WO 99/07734 (Boehringer Ingelheim CanadaLtd.)。HCV已經(jīng)涉及肝臟的肝硬化，并引起肝細(xì)胞癌。目前，罹患HCV感染的患者的預(yù)后很差。HCV感染比其它形式的肝炎更難治療，因?yàn)槿狈εcHCV感染有關(guān)的免疫力或減輕。目前的數(shù)據(jù)指出在診斷出肝硬化后的四年內(nèi)，存活率低于50%。診斷出患有局限性可切除的肝細(xì)胞癌的患者，具有10-30%的五年存活率，而患有局限性不可切除的肝細(xì)胞癌的那些患者僅具有低于1%的五年存活率。參考WO 00/59929(美國專利第 6,608,027 號(hào)，受讓人:BoehringerIngelheim(Canada) Ltd.;2000年10月12日發(fā)表)，其公開具有下式的肽衍生物:
權(quán)利要求
1.一種顯示HCV蛋白酶抑制活性的化合物，或所述化合物的對(duì)映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體及外消旋物，或所述化合物的藥學(xué)上可接受鹽或溶劑合物或酯，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu):
全文摘要
本發(fā)明涉及一種作為丙型肝炎病毒NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑的硫化合物。本發(fā)明公開新的化合物，其具有HCV蛋白酶抑制劑活性，以及制備這類化合物的方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開包含這類化合物的藥用組合物，以及使用它們來治療與HCV蛋白酶有關(guān)的病癥的方法。
文檔編號(hào)C07K7/02GK103102389SQ20121035330
公開日2013年5月15日 申請(qǐng)日期2005年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月27日
發(fā)明者F.本內(nèi)特, R.G.洛維, 黃育華, S.亨德拉塔, A.K.薩克塞納, S.L.博根, 劉義雄, F.G.恩喬羅格, S.芬卡特拉曼, 陳新海, M.桑尼格拉希, A.阿拉薩彭, V.M.吉里賈法拉布漢, F.維拉茲奎茨 申請(qǐng)人:默沙東公司