阿奇沙坦中間體及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了阿奇沙坦中間體及其制備方法。該制備方法包括下列步驟：溶劑中，在堿的作用下，將化合物3B與氯甲酸酯混合，進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物4B即可。本發(fā)明的阿奇沙坦的制備方法雜質(zhì)較少、反應(yīng)時(shí)間短、工藝收率較高、產(chǎn)物純度較高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】阿奇沙坦中間體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種用于合成抗高血壓藥物阿奇沙坦(Azilsartan化合物I)的中間體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]阿奇沙坦是最新上市的抗高血壓藥物，由日本武田制藥開(kāi)發(fā)，2012年I月28日在日本獲得批準(zhǔn)。阿奇沙坦是一種選擇性的血管緊張素II受體拮抗劑，能夠競(jìng)爭(zhēng)性可逆地阻斷血管緊張素與ATl受體的結(jié)合，起到降低血壓作用，對(duì)ATl受體的親和力是對(duì)AT2受體的I萬(wàn)倍以上，由于其并不抑制ACE，故不會(huì)影響緩激肽水平，也不會(huì)結(jié)合并阻斷其他與血管調(diào)節(jié)作用相關(guān)的受體或離子通道。阿齊沙坦與人體ATl受體結(jié)合能力分別是奧美沙坦和血管緊張素II的2倍和30倍。臨床研究顯示阿奇沙坦療效優(yōu)于坎地沙坦酯、纈沙坦和奧美沙坦酯。與利尿藥復(fù)方抗高血壓效果更佳。
[0003]化合物專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?2105152.2描述了阿奇沙坦的制備和治療用途。具體合成路
線如下:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種阿奇沙坦中間體4B的制備方法，其特征在于步驟包括:溶劑中，在堿的作用下，將化合物3B與氯甲酸酯混合，進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物4B即可；
2.如權(quán)利要求1所述的阿奇沙坦中間體4B的制備方法，其特征在于:所述的堿為有機(jī)堿；所述的有機(jī)堿為三乙胺、二異丙基乙基胺、二乙胺、三甲胺、吡啶或哌啶；所述的堿的摩爾用量為化合物3B的1-5倍；所述的氯甲酸酯的摩爾用量為化合物3B的1-3倍。
3.如權(quán)利要求1所述的阿奇沙坦中間體4B的制備方法，其特征在于:所述的C1^C4的直鏈或支鏈烷基為甲基、乙基或異丙基；所述的C6^Cl0的芳基為苯基。
4.如權(quán)利要求1所述的阿奇沙坦中間體4B的制備方法，其特征在于:所述的反應(yīng)的溫度為10-40°C ;所述的反應(yīng)的時(shí)間為1.5^2小時(shí)。
5.如權(quán)利要求4所述的阿奇沙坦中間體4B的制備方法，其特征在于:所述的反應(yīng)的溫度為20~35°C。
6.如權(quán)利要求1所述的阿奇沙坦中間體4B的制備方法，其特征在于:還包括下列步驟:溶劑中，將化合物2B與羥胺混合，進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物3B即可；
7.如權(quán)利要求2所述的阿奇沙坦中間體4Β的制備方法，其特征在于:制備3Β的反應(yīng)中，所述的溶劑為極性質(zhì)子溶劑或極性非質(zhì)子溶劑；所述的極性質(zhì)子溶劑為醇溶劑；所述的醇溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇；所述的極性非質(zhì)子性溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜；所述的羥胺的摩爾量為化合物2Β的5~25倍；制備3Β的反應(yīng)中，反應(yīng)溫度為50-llO°C;反應(yīng)時(shí)間為5~10小時(shí)。
8.如權(quán)利要求2所述的阿奇沙坦中間體4B的制備方法，其特征在于: 制備3B的反應(yīng)中還加入有機(jī)堿；所述的有機(jī)堿為三乙胺、二異丙基乙基胺、二乙胺、三甲胺、吡啶或哌啶；所述的有機(jī)堿的摩爾用量為化合物2B的0.2飛倍。
9.如權(quán)利要求7所述的阿奇沙坦中間體4B的制備方法，其特征在于:制備3B的反應(yīng)中，反應(yīng)溫度為65~100°C。
10.一種化合物4B，
【文檔編號(hào)】C07D413/10GK103664793SQ201210359471
【公開(kāi)日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2012年9月24日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月24日
【發(fā)明者】王小梅, 隋強(qiáng), 唐超, 劉帥, 歐陽(yáng)群香, 時(shí)惠麟 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院